Бета аланин или аргинин что лучше
Предтренировочные комплексы — как работают аргинин и бета-аланин?
Что такое предтренировочный комплекс?
Предтренировочные комплексы (или «предтреники») — это особый тип спортивного питания, предназначенного для повышения работоспособности и силы во время физической тренировки. Обычно предтренировочные комплексы содержат в своем составе как стимулирующие вещества, так и компоненты, увеличивающие приток крови в мышцы.
Реклама предтреников обещает существенное повышение концентрации во время тренинга, ускорение роста мышц и значительное улучшение силовых показателей. Однако реальный эффект чаще всего не столь ярко выражен и обусловлен, в первую очередь, бодрящим действием кофеина и легким покалыванием кожных покровов от бета-аланина.
Предтренировочный комплекс: состав
Существует три основных типа добавок, содержащихся в составе предтреников и повышающих эффективность тренировки — легкие стимуляторы центральной нервной системы (кофеин, таурин), компоненты для повышения силовых показателей (BCAA, креатин, бета-аланин, бетаин) и компоненты для усиления кровотока в мышцах (аргинин, цитруллин).
Помимо вышеназванных компонентов, производители спортивного питания зачастую включают в состав предтреников витамины группы В (например, B6) в больших дозировках — вплоть до 1000% от дневной нормы. Считается, что эти витамины влияют на энергетические процессы в мышцах, а так же активизируют работу центральной нервной системы.
Эффективны ли предтреники?
С одной стороны, предтренировочные комплексы чаще всего действительно повышают эффективность физической тренировки за счет содержания кофеина и прочих стимуляторов (в первую очередь, аргинина и бета-аланина). С другой стороны, их состав и запредельные дозировки активных веществ способны испугать сколь-либо понимающего в медицине человека.
По сути, прием предтреников рекомендуется профессиональным спортсменам, четко понимающим цели и эффект от подобных добавок. Большинству новичков, желающих улучшить свои силовые показатели, будет вполне достаточно принимать перед тренировкой обычный кофеин (в виде чая или кофе), а также аминокислоты BCAA во время самого тренинга.
Подписывайся на наш Instagram! 😃 Новые материалы — 7 дней в неделю!
Аргинин: что это такое и зачем он нужен?
Аргинин — это аминокислота, влияющая на процессы образования новых кровеносных сосудов в различных тканях организма. С теоретической точки зрения, аргинин должен ускорять восстановление и рост мышц после тренировки, одновременно с этим влияя на усвоение креатина и повышая уровень таких гормонов, как тестостерон и гормон роста.
Бета-аланин: добавка для выносливости
Говоря простыми словами, регулярный прием бета-алалина позволит добавить 1-2 повторения к упражнению, увеличив таким образом стресс в мышцах — что, в конечном итоге, полезно для их роста. Однако важно отметить, что бета-аланин не работает мгновенно, а постепенно накапливается в мышцах. Именно поэтому его нужно принимать не только перед тренировкой.
Кофеин — главный предтреник
Отдельно напомним о том, что обычный кофеин, знакомый всем в повседневной жизни, не только обладает мощным стимулирующим эффектом для организма, но и влияет на секрецию адреналина и дофамина, гормонов активности и радости. Прием кофеина перед тренировкой повышает общий эмоциональный настрой и улучшает настроение.
Однако необходимо оговориться, что влияние кофеина на организм наблюдается исключительно в случае его нерегулярного употребления — если вы выпиваете по 10 кружек кофе в день, то не почувствуете никакого эффекта от 11 кружки перед тренировкой. Именно поэтому лучше всего приниматься кофеин исключительно перед тренировкой, ограничив в остальное время.
Лучший предтренировочный комплекс
Если же первым ингредиентом в списке идет «транспортная система» или «патентованная смесь», то это должно настораживать. По сути, не существует никаких научных данных о том, что аргинин, аланин или цитруллин должен приниматься совместно с какими-либо веществами для «улучшения усвоения». Чаще всего производители спортпита таким образом лишь повышают цену продукта.
Предтренировочные комплексы — это спортивные добавки сложного состава для повышения эффективности силовых тренировок. Однако прием их основных ингредиентов (кофеина, креатина, бета-аланина, цитруллина и аргинина) в виде отдельных добавок зачастую оказывается значительно дешевле, чем в виде «патентованной смеси».
В продолжение темы
Дата последнего обновления материала — 22 ноября 2018
Бета-аланин
Бета-аланин заменимая аминокислота, которая входит в состав биологически активных соединений. Плохо усваивается из привычных продуктов питания. Чтобы восполнить суточную норму необходимо принимать аминокислоту в виде пищевой добавки.
Попадая в тонкий кишечник бета-аланин преобразуется в карнозин. Накапливается в двух типах мышечных волокон. Белые – используются для получения энергии. Красные – поставляют энергию окисления углеводов и жирных кислот.
В период интенсивных тренировок образуется молочная кислота. Нарушается поток нервных импульсов. Карнозин подавляет снижение рН. Нормализует кислотно-щелочной баланс в организме. Синтез происходит путем соединение бета-аланина и гистидина. Спортсмены часто используют пищевую добавку для предотвращения мышечного истощения.
История
1. Бета- аланин был открыт в 1900 году российским ученым, биохимиком Владимиром Гулевичем.
2. В 1911 году выявили входящие в состав компоненты: карнозин и гистидин.
3. В 1938 году проведены первые исследование роли аминокислоты в организме.
4.Академик Сергей Северин в 1954 году выявил уникальную способность бета-аланина. Вещество повышает работоспособность мышц и снижает усталость.
5.Аминокислота в большой концентрации содержится в мозге, сердечных мышцах, скелете, хрусталике глаза.
Натуральные источники
Для поддержания нормального уровня аминокислоты в организме необходимо включить в рацион питания продукты, насыщенные бета-аланином.
1. Мясо: говядина, курица, индейка, баранина, конина, свинина.
2. Рыба: кета, кефаль, сельдь, минтай, анчоусы.
3. Молочная продукция: твердые сыры, молоко, творог.
4. Морепродукты: мидии, кальмары, креветки.
5. Икра: красная, черная.
7. Орехи: грецкие, фисташки, миндаль, арахис.
12. Холодец, заливная рыба.
В продуктах питания аминокислота содержится в небольшом количестве. Чтобы восполнить дефицит, необходимо ежедневно принимать добавку с бета-аланиноном. Вещество входит в состав средств для поддержания здоровья организма.
Польза для мышц
Прием бета-аланина стимулирует поступление карнозина в мышцы. Является важным буфером мышечной ткани. Во время физической нагрузки происходит расщепления глюкозы. Организм человека насыщается энергией. В мышцах образуется молочная кислота. Повышается уровень ионов водорода. Уменьшается активность мышц, возникает слабость, усталость. Карнозин снижает уровень кислотности в мышцах. Подавляет процессы вызывающие слабость в мышцах.
1. Повышает выносливость организма.
2. Снимает усталость мышц.
3. Сохраняет мышечную массу.
4. Защищает скелетные мышцы от повреждений.
5. Ускоряет восстановительные процессы после тренировок.
6. При регулярных занятиях спортом увеличивает мышечную массу.
7. Уменьшает жировые отложения.
8. Снимает боль в мышцах и суставах.
10. Уменьшает потоотделение.
11. Увеличивает количество мышечных сокращений.
Роль бета-аланина в организме
1. Укрепляет иммунную систему.
2. Подавляет чувство голода.
3. Улучшает мозговую активность, концентрацию внимания.
4. Нормализует гормональный фон.
5. Устраняет симптомы менопаузы: нестабильное эмоциональное состояние, резкие перепады температуры тела, увеличение массы и изменения формы тела.
6. Обладает антиоксидантным действием: замедляет процессы старения организма.
7. Улучшает состояние кожных покровов.
8. Ускоряет регенерацию клеток тканей.
9. Насыщает организм энергией.
10. Поддерживает нормальную работу центральной нервной системы.
11. Регулирует уровень сахара в организме.
12. Ускоряет набор массы.
13. Выводит лишнюю жидкость из организма.
Сочетание с другими видами спортивного питания
Бета-аланин хорошо сочетается с другими пищевыми добавками. Специалисты рекомендуют комплексно принимать аминокислоту с креатином. Совместный прием положительно воздействует на анаэробную выносливость. Смесь нужно пить за пол часа до занятия спортом. Спортсмен получает стимулирующий эффект, повышают силовые показатели. Бета-аланин сочетают с предтренировочными протеиновыми коктейлями. Регулярный прием может увеличить мышечную массу. Ускорит восстановительные процессы после физической нагрузки. Аминокислота усиливает действие спортивных добавок. Перед приемом необходимо посоветоваться со специалистом. Бета-аланин не нужно совмещать с комплексами, в состав которых он уже содержится, чтобы не превысить суточную норму.
Почему карнозин не заменит прием бета-аланина
1. Поступая в желудочно-кишечный тракт карнозин распадается на бета-аланин и гистидин. Вещество в небольшом количестве усваивается и попадет в кровь. После расщепляется ферментом карнозиназой.
2. Вещество действует на протяжении 1-2 часов. После выводится из организма естественным путем или распадается на аминокислоты.
3. Для получения необходимой концентрации карнозина в мышцах необходимо принимать добавку в больших количествах. Суточная норма бета-аланин увеличит поступление вещества в мышцы.
4. Количество вещества зависит от дозировки и длительности приема бета-аланина.
5. Прием добавки карнозина в чистом виде не принесет желаемого результата.
Правила приема
Суточная норма приема бета – аланина зависит от индивидуальных показателей: веса, пола, метаболизма. Максимальная дозировка вещества для организма взрослого человека 7 грамм. Новичкам рекомендовано начинать прием с минимальной суточной нормы 3 грамма. Курс употребления аминокислоты составляет 1-2 месяца, несколько раз в день. Необходимо соблюдать одинаковый промежуток времени между приемом. После необходимо сделать небольшой перерыв. Людям, ведущим спокойный образ жизни рекомендовано пить 1-2 грамма вещества. Бета-аланин обладает накапливающим действием. Разовый прием не даст желаемого эффекта. Перед началом курса необходимо посоветоваться со специалистом.
Побочный эффект
При чрезмерном приеме препарата у некоторых людей возникает парестезия. Ощущаются покалывания по всему телу. Бета-аланин связан с рецепторами нервных клеток. Повышенная чувствительность рецепторов или большая дозировка добавки ощущается в виде покалываний под кожей. Могут продолжаться на протяжении нескольких часов. У некоторых людей при приеме любой дозировки возникает покалывание. Данный процесс не сказывается негативно на здоровье организма.
Все о бета-аланине: что это такое, для чего нужен и как правильно принимать
Бета-аланин: что это?
β-аланин – это алифатическая аминокислота, входящая в состав многих других биологически активных соединений. Преобразование аланина в печени – один из основных способов синтеза глюкозы (мощного источника энергии для жизнедеятельности всего организма). Еще одно важное свойство бета-аланина – значительное повышение уровня карнозина, который защищает мышцы от окисления даже при интенсивных физических нагрузках.
Бета-аланин синтезируется в нашей печени, но спортсменам этого количества зачастую не хватает. Далее возникает вопрос: в каких продуктах содержится бета-аланин? В основном продукты с бета-аланином имеют животное происхождение: говядина, свинина, куриное мясо, рыба. Это означает, что недостаток β-аланина наблюдается также у вегетарианцев. Но и люди, употребляющие мясо, могут испытывать его недостаток, количество аланина, поступающего с пищей очень мало.
Как именно повышается выносливость мышц?
Попадая в организм человека, часть β-аланина соединяется с гистидином, образуя карнозин. Карнозин, в свою очередь, накапливается в мышцах и при физических нагрузках стабилизирует водородный показатель рН, нейтрализуя ионы водорода внутри клеток мышечной ткани. Процесс окисления мышц значительно замедляется, что снижает утомляемость и боли в мышцах, а также позволяет продолжать тренировку дольше.
Употребление β-аланина в течение 4 недель увеличивает уровень карнозина на 60%, а в течение 12 недель – на 80%. При этом гистидин отдельно употреблять не требуется: при приеме бета-аланина в пределах установленных дозировок гистидина в организме будет достаточно. Но и при превышении дозировок аланина употребление гистидина не требуется, так как потенциальные запасы карнозина в клетках ограничены.
Бета-аланин: что это такое простыми словами?
С научной частью статьи закончено, теперь разберемся, что дает бета-аланин на практике:
повышение энергетических запасов, позволяющих увеличить длительность тренировки;
увеличение продолжительности, интенсивности тренировок и выносливости мышц, благодаря замедлению их закисления;
содействие похудению или набору мышечной массы в зависимости от диеты спортсмена (как следствие улучшения качества тренировочного процесса).
Подходит бета-аланин для бега, фитнеса, бодибилдинга, пауэрлифтинга, единоборств и других видов спорта, так как оказывает положительное воздействие на работоспособность всех мышц. Польза бета-аланина признана и в медицине: препараты на его основе снижают утомляемость и улучшают самочувствие женщин во время менопаузы. Аланин в качестве биологически активной добавки можно начинать принимать в профилактических целях заранее, до проявления первых симптомов.
Принимается бета-аланин и для похудения, и для набора мышечной массы. С первого взгляда этот факт может показаться противоречивым, но если снова взглянуть на способ действия этой биодобавки, то все становится на свои места. Напрямую, биологически β-аланин не влияет ни на набор, ни на снижение массы. Однако он позволяет тренироваться дольше и интенсивнее:
если спортсмен хорошо не только тренируется, но и питается, то его ждет рост мышечной массы;
если же спортсмен тренируется и соблюдает правило дефицита калорий, то набор мышечной массы будет происходить медленнее сжигания подкожного жира, а человек будет худеть.
Как принимать бета-аланин в бодибилдинге?
Бодибилдеры и другие спортсмены принимают бета-аланин в виде биологически активных добавок, которые выпускаются в 3 формах:
Эффект на организм у каждой из форм одинаковый, но добавки в виде порошка усваиваются немного быстрее. Остальные отличия заключаются лишь в способе приема:
Как принимать бета-аланин в порошке: порошок необходимо растворить в жидкости (для этого может понадобиться шейкер). На 1 грамм вещества требуется около 100 миллилитров жидкости.
Как принимать бета-аланин в капсулах: капсулы и таблетки запиваются жидкостью. Соотношение биодобавки и жидкости сохраняется примерно на том же уровне, но жидкости должно быть достаточно, чтобы беспроблемно принять цельную капсулу без разжевывания.
Важно! Названия большинства биодобавок пишется на английском языке, поэтому при покупке бета-аланина в интернете нужно быть внимательным. Если в названии присутствует слово Powder, значит добавка продается в порошковой форме. Если же название содержит слово Caps или в нем нет ничего дополнительно, кроме названия бренда и самой добавки, то она выпускается в форме капсул.
В качестве жидкости можно использовать не только воду: зачастую β-аланин растворяют в соке или запивают им. Наилучшего эффекта можно достичь, если употреблять добавку во время приема пищи. Суточная доза аланина разделяется на 2–3 приема, оптимальным решением будет принимать добавку каждые 8 часов. Спустя несколько недель можно перейти на единоразовый прием аланина: за 1 прием употребляется вся суточная доза.
БЕТА-АЛАНИН: Инструкция по применению
Перед тем как употреблять бета-аланин, важно также узнать его суточные дозировки. Спортсмены принимают по 2–4 грамма аланина в день, если его нет в составе предтренировочных комплексов и других биодобавок. Максимальная суточная дозировка бета-аланина – 6 грамм, ее превышение либо не принесет никакой пользы, либо вовсе увеличит вероятность побочных эффектов. Курс приема составляет от 4 до 12 недель, но инструкция бета-аланина не устанавливает ограничений, как долго можно принимать бета-аланин.
Как выбрать лучшую биодобавку?
Качество биодобавки в первую очередь зависит от бренда, поэтому к выбору нужно подходить ответственно. Вот несколько примеров хороших биологически активных добавок с β-аланином:
Optimum Nutrition
Наиболее распространенные упаковки – порошок по 203 и 263 грамм. Optimum Nutrition – это один из самых известных брендов спортивного питания, но и цена у него соответствующая.
Be first
В продаже чаще всего встречается упаковка с 200 граммами порошка. Стоит она около 600 рублей, что значительно дешевле добавок от Optimum Nutrition. Однако Be First также известная компания, зарекомендовавшая себя как надежный и качественный бренд спортивного питания.
Now Foods ориентируется не на спортивное питание, а на весь рынок биологически активных добавок для разных категорий людей. Они предоставляют качественный продукт за довольно низкую цену. Бета-аланин от Now чаще всего встречается в упаковках из 120 капсул по 750 миллиграмм.
Как принимать бета-аланин с другими биодобавками?
Лучше всего бета-аланин взаимодействует с креатином. Профессиональные спортсмены разрабатывают различные схемы, как принимать бета-аланин с креатином, чтобы добиться максимального эффекта:
Одновременное начало приема обеих добавок и полностью совместное употребление.
Начало употребления бета-аланина за 3 недели до начала курса креатина (чтобы в момент начала совместного использования бета-аланин уже начал приносить результаты). Одновременное завершение курсов.
Начало употребления бета-аланина за 3 недели до начала приема креатина, при равной длительности курсов. Креатин принимают еще 3 недели после завершения курса бета-аланина, так как на протяжении этого срока будет сохраняться повышенный уровень карнозина.
Разница в эффективности того или иного метода не доказана, но если она и существует, то минимальная и, скорее всего, будет зависеть от индивидуальных особенностей организма.
Еще одна отличная связка – β-аланин и предтренировочные напитки. Однако в этом случае нужно быть внимательным, так как аланин довольно часто включается в состав предтренировочных добавок. При продолжительном приеме бета-аланина (более 4 недель) стоит также задуматься об употреблении биодобавок с таурином. Эта кислота также необходима для работы и развития наших мышц, но повышенный уровень бета-аланина приводит к снижению количества таурина, поступающего в мышечную ткань.
Побочные эффекты и противопоказания
Многочисленные исследования не было обнаружили вреда бета-аланина, однако все же следует принимать меры предосторожности. Прием биодобавки без консультации врача не рекомендован:
детям и подросткам до 18 лет;
матерям в периоды беременности и кормления грудью;
лицам, принимающим какие-либо лекарственные препараты, или имеющим серьезные заболевания органов пищеварения или печени.
Что касается побочных эффектов, то бета-аланин отличается от множества других биодобавок. У многих спортсменов, принимающих аланин, первые несколько недель может наблюдаться парестезия. Этот термин означает чувства покалывания под кожей. Начинается это ощущение спустя 20 минут после приема добавки и может продолжаться до полутора часов. Обусловлено оно тем, что аланин возбуждает нервные рецепторы кожи. Вреда парестезия не принесет, максимум – небольшой дискомфорт, но к ней нужно быть готовым.
Еще одним побочным эффектом можно назвать упомянутое выше снижение уровня таурина. Это изменение не будет столь существенным, что как-то повлияет на здоровье спортсмена, но выносливость мышц и скорость их роста может немного снизиться.
В индустрии спортивного питания сывороточные и казеиновые протеиновые смеси являются самыми популярными видами добавок. Они обеспечивают организм высококачественным белком, который очищен от жиров, углеводов, а также имеет минимальную калорийность. Эти виды протеина могут существенно ускорить восстановление тканей мускулатуры и прогрессирование в спорте, но только при правильном применении каждой добавки.
Протеин Whey Gold Standard – это добавка высшего качества и эталонный протеин в индустрии на протяжении более, чем 10 лет. Добавка отличается стабильным качеством и составом, который полностью соответствует указанной на упаковке информации. Протеин от ON широко применяется в спорте для получения белка с быстрой скоростью усвоения. Он почти полностью очищен от углеводов и жиров, имеет минимальную калорийность и отличается качественными вкусовыми ароматизаторами. Также 100% Whey Gold Standard часто применяется для создания вкусных диетических блюд и десертов.
Сывороточный протеин считается лучшим видом белка и относится к наиболее востребованной категории добавок. Он имеет наиболее богатый аминокислотный профиль и лучшее соотношение эффективности и цены. Подходит не только для обеспечения мышц необходимыми аминокислотами, но и восполнением суточной нормы белка без лишних калорий, углеводов и жиров. Рейтинг 2022 года включает лучшие добавки от лидирующих торговых марок в индустрии.
«Быстрый эффект» клималанина (бета-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами
Опубликовано:
Гинекология, том 14, №2
Rapid effect of beta-alanine in the therapy of hot flashes: a comparative biophysical modeling of interactions beta-alanine, taurine and glycine with the glycine receptors
Введение
Cпецифические вегетативно-сосудистые пароксизмы – так называемые приливы – быстро развивающийся вазомоторный симптомокомплекс в перименопаузе. Субъективно «прилив» можно описать как внезапную волну интенсивного тепла и даже жара по телу, сопровождающуюся профузным потоотделением, тахикардией и у многих пациенток подъемом артериального давления.
Препараты для «быстрого» купирования возникающих пароксизом практически неизвестны. Наиболее часто в терапии приливов используется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами эстрогенов. Эффекты синтетических эстрогенов развиваются постепенно, в течение недель и месяцев [1, 2]. Кроме того, пероральная ЗГТ может приводить к головной боли и повышает риск рака молочной железы, яичников, матки, венозной тромбоэмболии [3–6], что простимулировало проведение многочисленных исследований альтернативных видов терапии приливов [7].
Накапливающиеся клинические данные позволяют утверждать, что бета-аланин может купировать приливы в течение нескольких минут. Молекулярно-физиологический механизм развития столь «быстрого» эффекта бетааланина не вполне ясен. Фармакологическое действие бета-аланина объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода [8] через воздействие на терморегуляторное ядро в преоптической области гипоталамуса. В терморегуляторном ядре содержатся многочисленные типы рецепторов, которые могут влиять на терморегуляцию: рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [9], гистаминовые [10], альфа-адренергические [11], допаминовые [12], простагландиновые [13, 14], глутаматные, холинергические [15] и глициновые рецепторы [16].
В настоящей работе рассматриваются молекулярно-биофизические механизмы глициновых рецепторов. Интерес к глициновым рецепторам обусловлен тем, что среди вышеперечисленных рецепторов взаимодействие бета-аланина было достоверно доказано только для глициновых рецепторов [8]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами, бета-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса, а через синтез пантотената (витамин В5) и накопление карнозина бета-аланин способствует стабилизации энергетического метаболизма, что также соответствует ослаблению симптоматики приливов (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы терапевтического воздействия бетааланина при приливах.
Заметим, что «медленные» эффекты бета-аланина (днинедели), обусловленные воздействием на энергетический метаболизм (синтез карнозина и пантотената), не менее важны, чем «быстрые» эффекты бета-аланина (минуты), обусловленные взаимодействиями с глициновыми рецепторами (и, возможно, с рецепторами других типов). Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов [16–19].
Прием бета-аланина постепенно увеличивает уровни карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость женщины во время приливов и увеличивает ресурс мышечной системы [20]. В конечном итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.
Взаимодействие бета-аланина с глициновыми рецепторами является одним из наиболее вероятных объяснений «быстрого» эффекта клималанина. Активированные глициновые рецепторы (глицинуправляемые хлоридные каналы) опосредуют процессы торможения в стволе головного мозга и в спинном мозге. Связываясь с рецептором, нейротрансмиттер глицин и бета-аланин открывают канал рецептора, который пропускает внутрь постсинаптических нейронов ионы хлора. Активация глициновых рецепторов оказывает нормализующее (в случае повышенного нервного возбуждения) действие[21]. В частности, глициновые рецепторы воздействуют на терморегуляторное ядро гипоталамуса [22], активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной. Как известно, у женщин с приливами имеет место сужение границ терморегуляторной зоны [23, 24].
В настоящей работе было проведено сравнительное биофизическое моделирование взаимодействия бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами. На основе полученных моделей глициновых рецепторов оценивалось сродство (энергия связывания) глицина, бета-аланина и таурина с рецепторами.
Материалы и методы
Модели пространственной структуры глициновых рецепторов человека были приготовлены по методике, описанной в работе [25]. Затем были исследованы возможности размещения молекул лигандов в связывающих карманах рецепторов. Для этого проводилась минимизация энергии при различных начальных расположениях молекулы относительно кармана рецептора [26]; для анализа данных расчетов использовался метод молекулярных энергетических профилей [25], позволяющий анализировать энергетический вклад (dGост) каждого аминокислотного остатка белка.
Результаты и обсуждение
В ходе настоящего исследования были получены различные пространственные структуры глицинового рецептора и рассчитаны значения энергий связывания (отражающих степень сродства к рецептору) рецепторов с глицином, бета-аланином, таурином. Полученные данные были сравнены с имеющимися литературными данными по структурефункции глициновых рецепторов.
Модель пространственной структуры глицинового рецептора
Рецептор глицина является трансмембранным белком, состоящим из пяти белковых субъединиц (рис. 2), образующих центральный канал для селективного проведения ионов хлора [27, 28]. Каждая субъединица состоит из трансмембранного домена (который, собственно, и образует хлоридный канал) и лигандсвязывающего домена (опосредует взаимодействия рецептора с агонистами: глицином, бета-аланином, таурином). К настоящему времени известны 5 типов субъединиц глициновых рецепторов – 4 субъединицы типа альфа (α1, α2, α3, α4) и одна β-субъединица, так что молекула глицинового рецептора может быть образована различными комбинациями этих 5 типов субъединиц.
Рис. 2. Пространственная структура глициновых рецепторов.
Показан ион хлорида в центре канала (зеленая сфера) и участки (участки) связывания молекул глицина (сферические модели): а – Вид сбоку; б – Вид сверху (снаружи нейрона, т.е. со стороны синапса). Штрихпунктирными линиями показано расположение контактов между пятью субъединицами рецептора.
Расчет энергий связывания бета-аланина с глициновыми рецепторами
Отметим, что вследствие существования пяти взаимозаменяемых субъединиц (α1, α2, α3, α4 и β), может существовать множество (тысячи) разновидностей глициновых каналов, различающихся как по количественному набору субъединиц (например, 3α1 и 2β и т.д.), так и по порядку включения субъединиц в состав канала (например, α1α2α3α4β, α1α1α2α3β, α1α2α1ββ и десятки других) [28]. Состав субъединиц весьма важен, так как участки связывания глицина и других агонистов расположены в контактах между субъединицами [29], что делает необходимым оценку энергий связывания для разных сочетаний субъединиц (α1α1, α1α2, α2α2 и др.). Так как субъединицы α1 и α2 обнаруживаются наиболее часто [30], в настоящей работе расчет энергий связывания агонистов с глициновыми рецепторами проводился для трех сочетаний субъединиц – α1α1, α1α2 и α2α2 (рис. 3).
Рис. 3. Энергии связывания глицина, бета-аланина и таурина с различными типами контактов субъединиц рецепторов.
ΔΔG (ккал/моль), энергия связывания лиганда, отражающая сродство лиганда к рецептору: чем более отрицательно значение ΔΔG, тем выше сродство.
Молекулярные детерминанты ионной селективности глициновых рецепторов
Аминокислоты-агонисты глициновых рецепторов образуют следующий порядок по степени активации каналов глициновых рецепторов: глицин>бета-аланин>таурин>ГАМК [31–33]. Следует отметить, что определяемая в биохимических экспериментах «степень активации каналов» не отражает «сродства» (т.е. степени связывания) агониста к каналам. Большая энергия связывания (большее сродство) агониста к каналам, даже при более низкой активации, обеспечивает более пролонгированное воздействие агониста на рецептор. Это имеет прямое отношение к результату, полученному в настоящей работе: рассчитанная энергия связывания бета-аланина с глициновым рецептором выше, чем энергия связывания самого глицина с рецептором (или, по крайней мере, сравнима с энергией связывания глицина).
Поэтому клималанин может характеризоваться более продолжительным эффектом воздействия на глициновые рецепторы, чем сам глицин. Подобно глицину бета-аланин в составе клималанина активирует глициновые рецепторы и в коре больших полушарий головного мозга, что в той или иной мере может положительно влиять на когнитивные функции (память и концентрацию внимания). Это открывает еще одну очень интересную перспективу изучения препарата клималанин на когнитивные возможности, как правило, подавленные при патологическом течении периклимактерического периода. Более пролонгированное воздействие бета-аланина на глициновый рецептор при приливах соответствует более продолжительному воздействию препаратов на основе бета-аланина на процессы нормализации работы терморегуляторного ядра. Этот вывод представляется важным для понимания фармакологических эффектов препарата клималанин. Иначе говоря, клималанин может способствовать продолжительной стабилизации функционирования терморегуляторного ядра гипоталамуса. Нами была уточнена структура участка связывания глицина и бета-аланина глициновым рецептором. По данным биохимических исследований, остатки N102, G160, L200, Y202 и T204 (нумерация по последовательности a1 субъединицы) образуют участок связывания агонистов и определяют чувствительность рецептора [34]; лейцин-200 (L200), тирозин-202 (Y202) и треонин-204 (T204) играют особую роль в чувствительности рецептора к глицину [35]. В соответствии с полученными данными, аминокислоты L200, Y202 и T204 поддерживают структуру всего глицинсвязывающего участка (рис. 4). В то же время остатки фенилаланина F159 и тирозина Y161, специфически влияющие на чувствительность к агонистам, расположены в непосредственной близости с молекулами глицина и бета-аланина. Замены аминокислот F159Y и Y161F приводили к увеличению чувствительности к глицину в 12 раз, а чувствительности к бета-аланину – в 120 раз (!) [35].
Рис. 4. Пространственные структуры комплексов 1-субъединицы с глицином и бета-аланином.
Следует отметить, что полученные модели комплексов позволяют подробно рассмотреть молекулярные механизмы воздействия ионов цинка и кислотности среды (рН) на активность глициновых рецепторов. Модуляция активности глициновых рецепторов посредством связывания ионов цинка весьма важна для активности рецептора. Как известно, ионы Zn2+ концентрируются в прозрачных пресинаптических пузырьках и секретируются в синаптическую щель одновременно с секрецией соответствующего нейротрансмиттера. Цинк повышает сродство глицина к рецептору, но повышенные концентрации цинка (более 10 мкмоль/л) способствуют снижению сродства [36].
Участок связывания цинка образован аминокислотными остатками H107 и H109, расположенными в лигандсвязывающем домене рецептора (рис. 5). Связывание данными остатками цинка стабилизирует структуру агонистсвязывающего участка, образованного F159 и другими остатками, что и способствует повышению сродства рецептора к агонистам. Избыточные уровни цинка соответствуют связыванию второго иона цинка непосредственно в участке связывания агониста, что и будет приводить к снижению сродства рецептора к глицину и бета-аланину.
Рис. 5. Участки связывания лигандов глицина и бета-аланина на границе между двумя субъединицами типа 1. Показаны молекулы лигандов (сферы темно-зеленого цвета) и аминокислоты, непосредственно участвующие в связывании молекул: а – глицин; б – бета-аланин.
Отметим, что у 80–90% женщин в климактерическом периоде развивается дефицит цинка, связанный со снижением кислотности желудка, сокращением микробиоты кишечника и диетарным дефицитом (в частности, вследствие углеводного типа питания). Дефицит цинка является диетарным фактором риска развития инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, метаболического синдрома и сахарного диабета [37]. Поэтому эффективность терапии приливов бета-аланином может повышаться при нормальной обеспеченности пациентки цинком. При этом не следует превышать физиологических суточных потребностей в цинке (10–15 мг/сут). Отметим, что в климактерическом периоде дефицит цинка встречается в сотни раз чаще, чем избыточное потребление цинка.
Эффекты кислотности (рН) внеклеточной среды на активность рецепторов обусловлены взаимодействиями протонов с регуляторным цинк связывающим участком рецептора, образованным остатками гистидина H107 и H109 (рис. 6). Чувствительность рецепторов к глицину значительно уменьшается по мере понижения рН спинномозговой жидкости [38].
Рис. 6. Расположения участка связывания цинка в пространственной структуре 1-субъединицы глицинового рецептора.
С клинической точки зрения, более низкие уровни рН соответствуют метаболическому ацидозу. Нарушения углеводного обмена способствуют формированию метаболического ацидоза и чаще сопровождаются симптоматикой приливов. Так как при снижении рН сродство лигандов к глициновым рецепторам снижается, для повышения эффективности терапии бета-аланином следует также принять комплекс мер по снижению метаболического ацидоза (снижение потребления углеводов, прием пищевых продуктов, способствующих ощелачиванию крови и др.).
Заключение
Требованием времени является поиск негормональных, но высокоэффективных фармакологических средств для патогенетического лечения приливов. Терапия приливов препаратом клималанин характеризуется «быстрым» эффектом. Одним из наиболее вероятных механизмов «быстрого» воздействия бета-аланина на купирование приливов является активация глициновых рецепторов.
Проведенное в настоящей работе сравнительное моделирование взаимодействий клималанина и глицина с пространственной структурой глициновых рецепторов показало, что энергия связывания рецептором бета-аланина превышает энергию связывания самого глицина. Последнее соответствует пролонгированному воздействию препаратов бета-аланина на глициновые рецепторы, что позволяет предположить, что при применении препарата клималанин возможно улучшение когнитивных функций. Анализ молекулярных детерминант селективности глициновых рецепторов показал, что при планировании терапии приливов бета-аланином целесообразно оценивать наличие у пациентки дефицита цинка и метаболического ацидоза.
Следует подчеркнуть, что способ приема препарата клималанин может оказывать существенное влияние на то, какой эффект будет более выражен – «быстрый» или «медленный». Так, рассасывание таблетки под языком будет способствовать быстрому поступлению бета-аланина в относительно высоких концентрациях непосредственно в кровь со слизистой подъязычного пространства, оказывая воздействие на головной мозг (терморегуляторная зона гипоталамуса) через связывание с глициновыми рецепторами и приводя к «быстрому эффекту» воздействия на терморегуляторное ядро гипоталамуса.
Литература