Сатиновый шторм при коронавирусе что это такое

27.10.202318.07.2022 admin 0 Comments

Цитокиновый шторм при коронавирусе

Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19)

Рассказывает специалист РЦ «Лаборатория движения»

Дата публикации: 29 Октября 2021 года

Дата проверки: 30 Ноября 2021 года

Содержание статьи

Цитокиновый шторм при коронавирусе – что это?

Цито шторм или гиперцитокнемия при коронавирусе — патологическая циклоидно развивающаяся форма иммунного ответа на воздействие вируса. Патология ковид-19 сопровождается поражением легких и дисфункцией дыхания. На фоне прогрессирующей пневмонии кининовый шторм вызывает тяжелую легочную недостаточность и летальный исход в 50% клинических случаев.

Лечение цитокинового шторма при коронавирусе возможно исключительно в условиях хорошо оснащенной больницы. Состояние сопряжено высоким риском, требует неотложной реанимационной помощи.

Как возникает

Развитию признаков цитокинового шторма при коронавирусе предшествует высокая интенсивность восприятия рецепторов иммунных клеток. Под влиянием чужеродных антигенов вырабатывается повышенное количество цитокинов — медиаторов воспалительного процесса, выполняющих регуляторные функции. Которые в свою очередь продуцируют повышенное образование интерлейкина-6, активацию Т-лимфоцитов и других иммунных клеток и их миграцию.

При увеличении уровня цитокинов происходит возрастание проницаемости и повреждения сосудистых стенок капилляров, нарушение микроциркуляции крови, тромбообразование и закупорка кровеносных сосудов. Это влечет кислородную недостаточность, упадок сил и энергии, последующую гипоксию.

Причина развития цитокинового шторма досконально не выявлена. По мнению медиков, развитие циклонического генерализованного процесса вызывает генетическая предрасположенность, пониженное содержание в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов.

Какие признаки цитокинового шторма?

Как распознать симптомы цитокинового шторма при коронавирусе? Основные проявления включают:

Респираторные симптомы постепенно ухудшаются до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего кислородной терапии. В особо тяжелых случаях пациенту необходимо подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

На какой день возникает цитокиновый шторм при коронавирусе? Обычно это происходит на 8-14 день со времени появления первых симптомов пневмонии.

Пациентам, перенесшим ковид, необходимо следить за показателями давления и пульса. При обнаружении указанных симптомов необходимо обратиться к кардиологу и пройти обследование.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основе КТ легких и лабораторных анализов крови.

ПЦР-анализ на обнаружение возбудителя.

Компьютерная томография показывает области затемнения по типу «матового стекла». Общий анализ крови — характерно снижение уровня лейкоцитов.

Биохимический — увеличение показателей печеночных трансаминаз, креатинина, билирубина, мочевины.

Электрохемилюминесцентный анализ — высокая концентрация цитокинов. Коагулограмма, показатели как Д-димера, частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.

Газовый анализ крови, выявление снижения парциального давления кислорода, ацидоза.

Чем раньше диагностирован цитокиновый шторм и начато лечение, тем меньше шансов летального исхода.

Можно ли остановить цитокиновый шторм?

Механизм развития цитокинового шторма можно остановить только в условиях клиники. Происходит образование сильных воспалительных процессов — поражения легких, почек, печени, необратимые патологические изменения тканей.

Прогнозировать и предотвратить развитие гиперцитокинемии нельзя, все зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, принимаемых при терапии ковида лекарственных средств. Важно выявление ранних предвестников для эффективности медикаментозного лечения. При появлении тревожных симптомов при Covid-19 необходима срочная госпитализация.

В группе риска чаще оказываются молодые мужчины 24-40 лет.

Источник

Цитокиновый шторм и другие последствия коронавируса

Доктор медицинских наук, профессор Александр Вячеславович Аверьянов, руководитель клиники пульмонологии ФГБУ ФНКЦ ФМБА выступил на втором онлайн-собрании Научного совета РАН «Науки о жизни» с темой «Лечение COVID-19: Разочарования и надежды».

Во время выступления он рассказал о существовании двух сценариев развития болезни, их особенностях и важности своевременного обращения за медицинской помощью: «Существует два варианта течения коронавирусной инфекции: у большинства пациентов, это примерно 80% больных, после внедрения репликации SARS-COV-2 в организме, иммунная система путём естественного своего действия преодолевает инфекцию и человек выздоравливает. Эта категория больных, какой бы мы препарат не назначили, всё равно выздоровеет. Именно с этим, на мой взгляд, связано то большое количество предложений по лечению новой коронавирусной инфекции от бромгексина до альфа-1-антитрипсина. Потому что эта категория пациентов выздоравливает без всякого нашего вмешательства или несмотря на него. Совсем другая ситуация развивается примерно у 20% пациентов, инфицированных SARS-COV-2. У них развивается непропорциональный иммунный ответ, который можно сравнить в определённой степени с сепсисом, когда иммунная система начинает фактически работать против своего организма. Это то, что мы называем цитокиновым штормом. Это приводит к прогрессирующему поражению лёгких, причём это, конечно, не пневмония. Это диффузное альвеолярное повреждение. Из этих больных примерно у 20% развивается острый респираторный дистресс синдром, и, к сожалению, существует такая категория пациентов, у которых болезнь несмотря ни на какие наши усилия продолжает прогрессировать и заканчивается летальностью, в среднем это в 5% случаев».

Как пояснил Александр Аверьянов, второй сценарий развития болезни может быть таким сильным, что от первых симптомов поражения лёгких до тотального могут пройти всего лишь десятки часов. Если не среагировать на эту ситуацию вовремя, врачи часто уже не могут помочь больным.

Помимо этого, он рассказал, что многие препараты, которые используются в лечении COVID-19, в том числе те, которые были предложены китайскими коллегами, на самом деле, не обладают противовирусным эффектом, к тому же, они обладают массой побочных эффектов.

Информация предоставлена Информационным агентством «Научная Россия». Свидетельство о регистрации СМИ: ИА № ФС77-62580, выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций 31 июля 2015 года.

Источник

Цитокиновый шторм при коронавирусе

Важное о коронавирусе

Коронавирусная инфекция в первую очередь опасна своими осложнениями. Вирус агрессивно действует на ткани, негативно влияет на работу иммунной системы, провоцирует сердечно-сосудистые и неврологические нарушения. Одним из грозных последствий заболевания врачи называют цитокиновый шторм при ковиде, который протекает очень тяжело и может быть потенциально смертельным.

Что такое цитокиновый шторм при коронавирусе

Медики описывают это состояние как системную воспалительную реакцию, которая протекает бесконтрольно и характеризуется чрезмерной выработкой воспалительных цитокинов. Если объяснять простыми словами, цитокиновый шторм — слишком активная работа иммунной системы, когда организм начинает атаковать сам себя.

Чтобы было понятнее, стоит поговорить о том, что такое цитокины. Так называются регуляторные белковые молекулы, которые вырабатываются иммунными клетками, контролируют процессы воспаления и клеточной защиты от чужеродных веществ и патогенных возбудителей. В норме они синтезируются в умеренном количестве, помогают организму справляться с болезнями.

Если таких молекул образуется слишком много, вместо реакции с вирусами или бактериями, они начинают взаимодействовать с собственными тканями организма, вызывая ухудшение здоровья и отягощая симптомы коронавируса.

Кандидат биологических наук, врач-иммунолог Борис Донской для описания гиперцитокинемии приводит метафору с физической нагрузкой: “Вы требуете от сердца «обслужить» дополнительную нагрузку? Оно будет пытаться выполнить ваше требование, запустив «режим» высокого пульса в 200 ударов в минуту и высокого давления. Но не каждое сердце может это выдержать и на определенном этапе функционирования в таком режиме оно само себя и убьет. Примерно то же происходит и при цитокиновом шторме”.

Причины шторма

Гиперцитокинемия возникает не только при коронавирусной инфекции. Она сопровождает многие тяжелые заболевания, которые приводят к нарушениям защитных сил организма и развитию аутоагрессии. Ученые предполагают, что провоцирующим фактором шторма является недостаток отдельных фракций Т-лимфоцитов, отвечающих за регуляцию иммунного ответа, на фоне чего формируется неконтролируемый выброс провоспалительных агентов.

Причины неадекватного цитокинового выброса:

Недавно американские ученые установили еще одно возможное звено патогенеза выброса цитокинов. Врачи выявили, что увеличение уровня молекул микроРНК miR-155 повышает риск развития синдрома, причем такая особенность более характерна для мужчин.

Кто в группе риска

Чаще всего патология возникает у пожилых пациентов, у которых нарушен нормальный иммунный ответ и не хватает Т-лимфоцитов, которые могли бы регулировать образование цитокинов. В такой ситуации формируется “порочный круг”, когда повышенное количество цитокинов стимулирует новые клетки иммунные системы, которые в свою очередь продуцируют очередные порции провоспалительных молекул.

Парадоксально, что в группе риска также находятся молодые люди спортивного телосложения. Врач Олег Назар поясняет ситуацию: “Кстати, у спортсменов тоже может не хватать иммунных клеток, потому что белок, из которого они строятся, идет на постройку мышечной массы”. Вероятность развития шторма в этой группе еще больше повышается, если человек недополучает белок, придерживается вегетарианского рациона.

Выделяют и другие факторы риска:

Симптомы цитокинового шторма

Патологическая иммунная реакция негативно влияет на все органы и системы, но первыми повреждаются легкие — развивается острый респираторный дистресс-синдром. Как объясняет медицинский директор “СберЗдоровье” Владислав Мохаммед Али: “Цитокиновый шторм — это каскад биохимических реакций, в котором задействованы факторы, «отвечающие» за воспалительные процессы в организме. При цитокиновом шторме поражаются в первую очередь легкие, но также страдают и другие органы”.

У человека с гиперцитокинемией на фоне КОВИД-19 могут быть такие клинические проявления:

Как выявляют

По клиническим проявлениям невозможно с точностью определить заболевание, поэтому пациенту назначают лабораторное тестирование. Результаты анализов крови при цитокиновом шторме:

Дополнительно при гиперцитокинемии проводится КТ легких, в котором обнаруживают очаговые инфильтраты или тотальное поражение паренхимы по типу “матового стекла”.

На какой день начинается

Чаще всего выброс цитокинов происходит на фоне пневмонии при коронавирусе, но может возникать и при легком течении КОВИД-19. Самым опасным считается период с 8 по 10 день заболевания. В это время при положительном сценарии происходит регресс симптоматики, а в случае неблагоприятного течения возникают осложнения.

Обратите внимание! Зачастую перед появлением признаков цитокинового шторма при коронавирусе возникает временное улучшение состояния, что вводит пациента в заблуждение.

Сколько длится

Продолжительность нарушений зависит от своевременности и полноты терапии, исходного состояния иммунной системы, наличия сопутствующих болезней у коронавирусного пациента. Если проявления замечены на ранней стадии, комплексной терапией их удается купировать за 2-3 суток, а в тяжелых случаях пациенты лечатся в течение 3-4 недель.

Что происходит в результате цитокинового шторма?

При гиперцитокинемии симптомы вызваны не самим вирусом, а вторичными реакциями, которые он запустил при взаимодействии с иммунными клетками. В результате накопления большого количества провоспалительных агентов поражается ткань альвеол, наблюдается интерстициальное воспаление и пропотевание жидкости из сосудов в ткани, из-за чего нарушается газообмен.

Цитокиновый синдром при коронавирусной инфекции всегда сопровождается тяжелыми нарушениями дыхания и гипоксией, что приводит к неврологическим и полиорганным нарушениям.

Еще один механизм негативного влияния гиперцитокинемии — повреждение тромбоцитов и эритроцитов. При этом нарушается свертываемость крови, могут возникать тромбозы или спонтанные кровотечения.

Лечение цитокинового шторма при ковиде

При наличии хотя бы одного настораживающего признака и подозрении на гиперцитокинемию пациента немедленно госпитализируют в стационар. Терапию начинают после сокращенного обследования, врачи стараются как можно раньше начать патогенетические препараты.

В протоколах по ведению цитокинового шторма при коронавирусе указаны такие группы медикаментов:

Помимо этих лекарств, пациенту могут назначать противовирусные, кардиотропные, общеукрепляющие препараты. Для предупреждения вторичной бактериальной инфекции используются антибиотики пенициллинового ряда или макролида.

Сосудистые нарушения при выбросе цитокинов зачастую сопровождаются снижением артериального давления и шоковым состоянием. Для его коррекции вводятся вазопрессоры (Норадреналин, Добутамин).

Можно ли остановить цитокиновый шторм

С гиперцитокинемией возможно бороться в условиях интенсивной терапии с применением большого количества специфических медикаментов. Чем раньше будет диагностирована болезнь и чем быстрее начнется лечение, тем больше у человека шансов полностью выздороветь.

К сожалению, цитокиновый синдром не всегда поддается лечению. Это патологическое состояние составляет до 70% причин смерти коронавирусных пациентов.

Последствия цитокинового шторма

Цитокиновая буря негативно влияет на весь организм, вызывая такие патологические состояния:

Все указанные последствия при гиперцитокинемии могут возникать в короткие сроки, поэтому очень важно знать, как проявляется цитокиновый шторм при коронавирусе, чтобы вовремя обратиться к врачу.

Как предотвратить цитокиновый шторм при COVID-19

Учитывая сложные патогенетические механизмы и множество провоцирующих факторов, специфические профилактические меры при гиперцитокинемии отсутствуют. Чтобы минимизировать риски для пациента, необходимо проводить правильное и комплексное лечение типичного сценария коронавируса, выполняя все предписания клинических рекомендаций Минздрава РФ.

Профессор Медицинской школы Университета Кейс Вестерн (США) Майкл Ледерман обращает внимание на раннюю диагностику иммунных нарушений, которая поможет избежать развернутой клинической картины цитокиновой бури. Врач указывает на решающее значение уровней Д-димера, СРБ интерлейкинов, который нужно оценивать в динамике. Это позволяет с высокой точностью спрогнозировать начало гиперцитокинемии и вовремя предпринять меры.

Советы врачей при цитокиновом шторме

Врач-терапевт Людмила Лапа предостерегает пациентов, что в список лекарств, которые нельзя принимать при COVID-19, входят витамины. Эти на первый взгляд безобидные препараты могут вызывать нарушения в иммунном ответе и запустить каскад патологических реакций.

Профессор МГМСУ им. Евдокимова Андрей Мальвин напоминает о важности регулярного контроля сатурации у пациентов, которые лечатся дома. По словам специалиста, снижение показателя менее 95% — фактор риска развития цитокинового шторма, поэтому такому больному нужно немедленно связаться с врачом для принятия решения о госпитализации.

Кандидат медицинских наук, аллерголог-иммунолог Дарья Фомина на онлайн-конференции, посвященной гиперцитокинемии при ковиде. подчеркнула важность раннего назначения иммуносупрессивной терапии. Врач пояснила, что в таком случае появляется шанс на более быстрое выздоровление пациентов и снижается вероятность жизнеугрожающих осложнений.

Отзывы переболевших с цитокиновым штормом

Я раньше в эту заразу не особо верил, думал, что это обычный грипп, как мы каждый год болеем. Но теперь, когда пролежал 3 недели в больнице, понимаю, что все намного страшнее. У меня сначала была пневмония, но без сильной одышки и кислород в крови в норме, поэтом лечился дома. Через неделю резко подскочила температура, стала сильно болеть грудь и был постоянный кашель. Меня забрали в больницу, там сделали анализы и выяснили, что кроме воспаления легких есть цитокиновая буря. Мне уже было так плохо, что почти все время лежал под кислородной маской, постоянно кололи лекарства. Через неделю полегчало, но выписался только через 3 недели.

Валерий, 48 лет

Я переболела в средней форме, все время была дома. Купила себе пульсоксиметр, постоянно следила за кислородом и была на связи с врачом по вайберу. А вот мужу моему не повезло. Его забрали в стационар с двусторонней пневмонией, потом сказали, что начался шторм и нужно давать гормоны. Он был сначала на кислороде, а потом несколько дней на ИВЛ. Всего лечение заняло более 1,5 месяцев. Сейчас муж уже дома, но очень слабый, у него обострились проблемы с почками.

Ольга, 57 лет

Вот уж не думала, что у меня будет ковид, да еще и в тяжелой форме, поскольку я вообще редко болею, несколько лет закаляюсь и занимаюсь спортом. Но болезнь оказалась очень коварной. Меня из дома забрали на скорой с температурой под 40 градусов и сильной одышкой. В больнице лечили противовирусными и гормонами. На фоне цитокинового шторма были сильно повреждены легкие, поэтому я неделю лежала с кислородной маской. К счастью, вроде бы все обошлось, после выздоровления никаких осложнений у меня не нашли.

Диана, 25 лет

Мы с мужем оба тяжело переболели, в больнице провели почти месяц, и большую часть времени были на кислороде. Как нам терапевт уже потом объяснил, кроме пневмонии и проблем с сердцем, начался цитокиновый шторм, поэтому были осложнения на все органы. У меня после ковида начались проблемы с почками, и врач сказал, что это тоже из-за цитокинов.

Наталья, 63 года

Цитокиновый шторм после коронавируса — опасное и потенциально смертельное осложнение, возникающее при неадекватной реакции иммунной системы и накоплении в крови провоспалительных веществ. Состояние проявляется фебрильной лихорадкой, дыхательной недостаточностью, нарушениями свертываемости крови, патологиями внутренних органов. При гиперцитокинемии нужно как можно раньше начинать лечение иммуносупрессорами, чтобы сохранить жизнь и здоровье пациенту.

Видео о главных ошибках в лечении ковида

Источник

Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма»

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 27.10.2020

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Отделенов В.А., Цветов В.М., Сычёв Д.А. Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма». Качественная Клиническая Практика. 2020;(4S):11-14. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

For citation:

Otdelenov V.A., Tsvetov V.M., Sychev D.A. Possibility to use barycytinib in patients with COVID-19, including for treatment of «cytokine storm». Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):11-14. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14

Введение

Барицитиниб (торговое наименование Олумиант) — селективный иммунодепрессант, обратимый ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2) [1]. Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортёры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.

Показание к медицинскому применению барицитиниба, согласно инструкции по медицинскому применению: лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжёлой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

С учётом влияния барицитиниба на иммунный ответ путём нарушения трансдукции внутриклеточных сигналов от клеточных рецепторов ряда цитокинов (ИЛ-6) и факторов роста обсуждается предположительная эффективность барицитиниба при «цитокиновом шторме», наблюдающемся при тяжёлом течении COVID-19.

Цитокиновый шторм — каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может привести к избыточному иммунному ответу, повреждению органов и тканей [2]. Установлено, что при COVID-19 также происходит лимфогистиоцитолиз, что ведёт к цитокиному шторму, впоследствии — к полиорганной недостаточности [3]. В 50 % случаев при этом развивается острый респираторный дистресс-синдром [3].

Анализ клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

Согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (08.04.2020 г.), в качестве патогенетического лечения при среднетяжёлых формах пневмоний с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений лёгких и других органов, обусловленных COVID-19, можно рассматривать назначение таблетированного препарата барицитиниб (относится к группе ингибиторов янус-киназ) в качестве дополнительной терапии (рекомендуемая доза: 4 мг один раз в сутки в течение 7—14 дней). Барицитиниб включён в схемы лечения среднетяжёлых форм COVID-19 (пневмония без дыхательной недостаточности) у пациентов старше 60 лет или пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями:

Барицитиниб не упоминается в протоколе лечения пациентов с COVID-19, представленном Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [16].

В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System [17] барицитиниб включён в список лекарственных препаратов, не рекомендованных в качестве терапии первой линии для лечения COVID-19 (но может быть рассмотрен в некоторых клинических случаях после обсуждения с клиническими фармакологами и специалистами по лечению инфекционных заболеваний). Кроме того, отмечается риск развития тяжёлых инфекций на фоне применения барицитиниба.

Анализ завершённых и запланированных клинических исследований

В настоящий момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 5 клинических исследований барицитиниба при лечении COVID-19 [4]: 1 завершено (NCT04358614), 4 запланировано (NCT04340232, NCT04320277, NCT04346147, NCT04362943).

В завершённом исследовании NCT04358614 [5] изучалось применение барицитиниба совместно со стандартной терапией. Исследование не рандомизированное, последовательное. Исследователи оценивали безопасность терапии барицитинибом в сочетании с лопинавиром—ритонавиром при вирусной пневмонии среднетяжёлого течения у пациентов с COVID-19. В исследование включено 12 человек, которым назначался барицитиниб. В контрольную группу включены 12 пациентов с COVID-19, пневмонией среднетяжёлого течения, получавшие стандартную терапию (лопинавир+ритонавир 250 мг 2 раза в день в сочетании с гидроксихлорохином 400 мг/день перорально в течение 2 нед.) и госпитализированные в период непосредственно до первого пациента, которому назначался барицитиниб. Барицитиниб применялся в дозе 4 мг/день. Лечение барицитинибом хорошо переносилось, без серьёзных побочных эффектов. Лихорадка, показатели SpO₂, PaO₂/ FiO₂, СРБ и результаты шкалы MEWS значительно улучшились в группе, получавшей барицитиниб, по сравнению с контрольной группой (p 1. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению Олумианта. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6e78e3ed51b3-415a-a79c-3b06b503555f&t= (дата обращения: 01.05.2020)

2. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):517-528. doi:10.1007/s00281-017-0639-8

3. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):10331034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

4. URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Baricitinib+COVID19&term=&cntry=&state=&city=&dist= (дата обращения: 01.05.2020)

5. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020 Apr 22. pii: S0163- 4453(20)30228-0. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.017

6. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04340232 (дата обращения: 01.05.2020)

7. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346147 (дата обращения: 01.05.2020)

8. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320277 (дата обращения: 01.05.2020)

9. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362943 (дата обращения: 01.05.2020)

10. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020001367-88/DK (дата обращения: 01.05.2020)

11. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020001246-18/FR (дата обращения: 01.05.2020)

12. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (08.04.2020). URL: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf (дата обращения: 01.05.2020)

13. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, Richardson P. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):400-402. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8

14. Pu SY, Xiao F, Schor S, et al. Feasibility and biological rationale of repurposing sunitinib and erlotinib for dengue treatment. Antiviral Res. 2018 Jul;155:67-75. DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.05.001

15. Bekerman E, Neveu G, Shulla A et al. Anticancer kinase inhibitors impair intracellular viral trafficking and exert broad-spectrum antiviral effects. J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1338-1352. DOI: 10.1172/JCI89857

16. UW Medicine Interim Treatment Guidelines for SARS-CoV-2 Infection/COVID-19. URL: https://covid-19.uwmedicine.org/Pages/default.aspx (дата обращения: 02.05.2020)

17. Yale School Of Medicine. COVID-19 Treatment Algorithm. URL: https://files-profile.medicine.yale.edu/documents/e91b4e5c-ae56-4bf1-8d5fe674b6450847 (дата обращения: 02.05.2020)