Синдром кагами огато что это сколько живут
Делеция импринтированного региона 14q32.2 у пациента с синдромом Кагами-Огата
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
Об авторах
Список литературы
1. Wylie AA, Murphy SK, Orton TC, Jirtle RL. Novel imprinted DLK1/GTL2 domain on human chromosome 14 contains motifs that mimic those implicated in IGF2/H19 regulation. Genome Res 2000; 10: 1711-1718.
2. Charlier C, Segers K, Wagenaar D et al: Human-ovine comparative sequencing of a 250-kb imprinted domain encompassing the callipyge (clpg) locus and identification of six imprinted transcripts: DLK1, DAT, GTL2, PEG11, antiPEG11, and MEG8. Genome Res 2001; 11: 850-862.
3. Cavaille J, Seitz H, Paulsen M, Ferguson-Smith AC, Bachellerie JP: Identification of tandemly-repeated C/D snoRNA genes at the imprinted human 14q32 domain reminiscent of those at the Prader-Willi/Angelman syndrome region. Hum Mol Genet 2002; 11: 1527-1538.
4. Seitz H, Royo H, Bortolin ML, Lin SP, Ferguson-Smith AC, Cavaille J: A large imprinted microRNA gene cluster at the mouse Dlk1-Gtl2 domain. Genome Res 2004; 14: 1741-1748.
5. Paulsen M, Takada S, Youngson NA et al: Comparative sequence analysis of the imprinted Dlk1-Gtl2 locus in three mammalian species reveals highly conserved genomic elements and refines comparison with the Igf2-H19 region. Genome Res 2001; 11: 2085-2094.
6. Lin SP, Youngson N, Takada S et al: Asymmetric regulation of imprinting on the maternal and paternal chromosomes at the Dlk1-Gtl2 imprinted cluster on mouse chromosome 12. Nat Genet 2003; 35: 97-102.
7. Kagami M, Sekita Y, Nishimura G et al: Deletions and epimutations affecting the human 14q32.2 imprinted region in individuals with paternal and maternal upd(14)-like phenotypes. Nat Genet 2008; 40: 237-242.
8. Ogata T, Kagami M, Ferguson-Smith AC: Molecular mechanisms regulating phenotypic outcome in paternal and maternal uniparental disomy for chromosome 14. Epigenetics 2008; 3: 181-187.
9. Kagami M, Nishimura G, Okuyama T et al: Segmental and full paternal isodisomy for chromosome 14 in three patients: narrowing the critical region and implication for the clinical features. Am J Med Genet A 2005; 138A: 127-132.
10. Temple IK, Cockwell A, Hassold T, Pettay D, Jacobs P: Maternal uniparental disomy for chromosome 14. J Med Genet 1991; 28: 511-514.
11. Mitter D, Buiting K, von Eggeling F et al: Is there a higher incidence of maternal uniparental disomy 14 [upd(14)mat]? Detection of 10 new patients by methylationspecific PCR. Am J Med Genet A 2006; 140: 2039-2049.
12. Antonarakis SE, Blouin JL, Maher J, Avramopoulos D, Thomas G, Talbot CC Jr:
13. Maternal uniparental disomy for human chromosome 14, due to loss of a chromosome 14 from somatic cells with t(13;14) trisomy 14. Am J Hum Genet 1993; 52:1145-1152.
14. Buiting K, Kanber D, Martin-Subero JI et al: Clinical features of maternal uniparental disomy 14 in patients with an epimutation and a deletion of the imprinted DLK1/GTL2 gene cluster. Hum Mutat 2008; 29: 1141-1146.
15. Zechner U, Kohlschmidt N, Rittner G et al: Epimutation at human chromosome 14q32.2 in a boy with a upd(14)mat-like clinical phenotype. Clin Genet 2009; 75:251-258.
16. Kagami M, O’Sullivan MJ, Green AJ et al: The IG-DMR and the MEG3-DMR at human chromosome 14q32.2: hierarchical interaction and distinct functional properties as imprinting control centers. PLoS Genet 2010; 6: e1000992.
17. van der Werf I, Buiting K et al. Novel microdeletions on chromosome 14q32.2 suggest a potential role for non-coding RNAs in Kagami-Ogata syndrome. Journal Article published 13 Jul 2016 in European Journal of Human Genetics. volume 24 issue 12 on p1724-29. doi.org/10.1038/ejhg.2016.82
18. Beygo J, Elbracht M, de Groot Ket al: Novel deletions affecting the MEG3-DMR provide further evidence for a hierarchical regulation of imprinting in 14q32.Eur J Hum Genet. 2015;23:180-188.
19. Corsello G, Salzano E, Vecchio Det al: Paternal uniparental disomy chromosome 14-like syndrome due a maternal de novo 160kb deletion at the 14q32.2 region not encompassing the IG- and the MEG3-DMRs: Patient report and genotype-phenotype correlation.Am J Med Genet.2015;167A:3130-3138.
20. Rosenfeld JA, Fox JE, Descartes Met al: Clinical features associated with copy number variations of the 14q32 imprinted gene cluster. Am J Med Genet A2015;167A: 345-353.
Для цитирования:
Семенова Н.А., Анисимова И.В., Володин И.В., Ступина А.В., Абдраисова А.Т., Цокова И.Б., Башарин С.А. Делеция импринтированного региона 14q32.2 у пациента с синдромом Кагами-Огата. Медицинская генетика. 2018;17(11):43-47. https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.11.43-47
For citation:
Semenova N.A., Anisimova I.V., Volodin I.V., Stupina A.V., Abdraisova A.T., Tsokova I.B., Basharin S.A. Novel deletion imprinting region14q32.2 in a patient with Kagami-Ogata syndrome. Medical Genetics. 2018;17(11):43-47. (In Russ.) https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.11.43-47
Трехмесячной Агате с синдромом проклятия Ундины нужны средства на полноценную жизнь
Трехмесячная Агата с рождения не покидает реанимацию. У ребенка редкий диагноз, который называют болезнью Ундины. синдром апноэ, она не может дышать во сне. Сейчас Агата спит только под аппаратом искусственной вентиляции легких.
Агата родилась три месяца назад под Новый год. Первенца в молодой семье очень ждали. Папа, инженер по профессии, заранее с математической точностью выбирал имя. Но в первые же месяцы маме и папе Агаты пришлось выучить другое красивое и страшное женское имя. У девочки синдром проклятия Ундины редкое генетическое заболевание, при котором ребенок во сне забывает дышать. У Агаты это проявилось еще в утробе.
Анастасия Молькова, мама Агаты: «Мне сделали очередную ЭКГ, и врачи сказали, что ей плохо, что она страдает, поэтому она появилась на свет».
Всю свою маленькую жизнь девочка провела в реанимации на аппарате искусственной вентиляции легких. Если его отключить, Агата может в любой момент задохнуться, как только закроет глаза. мутации гена организм не чувствует, что ему нужен кислород. Для других младенцев сон полезен, для нее смертельно опасен.
Но просто так на поезде или самолете Агата поехать туда не может нужен аппарат для дыхания и сопровождающий врач, а это сотни тысяч рублей. Всего же нужен миллион на то, чтобы купить технику и научить пользоваться ей родителей. И тогда Агата сможет выписаться домой и увидеть другое, кроме реанимационной палаты.
Чтобы помочь Агате, отправьте СМС на номер 1200 со словом «дети» и суммой пожертвования. Например: дети 350.
Синдром кагами огато что это сколько живут
2. Определения:
• Группа редких остеохондродисплазий, для которых характерны укорочение трубчатых костей, короткие горизонтальные ребра, деформация грудной клетки, ± полидактилия, ± аномалии внутренних органов:
о Подтипы (АТД 1-14; СКРП 1—4) отличаются характером поражения внутренних органов и строением метафизов, генетически гетерогенны, имеют общие фенотипические проявления
о Принадлежат к группе аутосомно-рецессивных цилиопатий со скелетными нарушениями
б) Лучевая диагностика:
• Асфиктическая торакальная дисплазия ± полидактилия (АТД типа 6): синдром Маевского (СКРП типа 2):
о Пре- и постаксиальная полидактилия
о Водянка плода
о Орофациальные расщелины, часто по срединной линии
о Гениталии промежуточного типа
о Аномалии ЦНС
о Рентгенологические признаки: короткие горизонтальные ребра, укороченные трубчатые кости со сглаженными эпифизами, укороченные большеберцовые кости (короче малоберцовых) овоидной формы, подвздошные кости не изменены
о АТД типа 6 связана с мутациями гена NEK1
• В других небольших сериях случаев диагностированы АТД типа 2, 4, 5, 7—11, 13, 14 с множеством общих признаков
(Слева) Новорожденный с синдромом Жена (АТД типа 1). Грудная клетка предельно уменьшена, сужена, контрастирует с выпуклым животом, кожа будто натянута в складку. Конечности укорочены.
(Справа) Тот же случай. Новорожденный с синдромом Жена, вид сбоку. Грудная клетка значительно сужена. Малые размеры грудной клетки приводят к гипоплазии легких, перинатальная смертность при данном заболевании достигает 70%. Ребенок умер вскоре после рождения.
2. УЗИ при синдроме коротких ребер-полидактилии у плода:
• Уменьшение грудной клетки, укорочение ребер:
о Окружность грудной клетки 
(Слева) Рентгенограмма новорожденного с синдромом Жена, прямая проекция. Узкая грудная клетка. Ребра короткие, прямые оссификация в норме. Сердце выглядит увеличенным из-за малых размеров грудной, клетки.
(Справа) УЗИ плода во II триместре. Синдром Жена, АТД типа 1 (подтверждена в постнатальном периоде). По сравнению с животом грудная клетка значительно сужена. ОЖ соответствует 55-му процентилю, окружность грудной клетки менее 5-го процентиля для данного ГВ.
в) Дифференциальная диагностика синдрома коротких ребер-полидактилии у плода:
2. Синдром Мора-Маевского:
• Оро-фацио-дигитальный синдром типа 4
• Дифференциальная диагностика между СКРП и оро-фациодигитальным синдромом типа 5 затруднена:
о Могут представлять единый спектр
• Тяжелое поражение большеберцовых костей, более длинные ребра
• Неабсолютная летальность новорожденных
3. Синдром Барнса:
• Гипоплазия грудной клетки и тазовой кости, стеноз гортани
• Укорочение ребер менее выражено, чем при синдроме Жена
• Остеофиты подвздошных костей отсутствуют, почки не поражены
• Наследуется по аутосомно-доминантному типу
5. Синдром Сенсенбреннера (краниоэктодермальная дисплазия):
• Редкая цилиопатия с поражением скелета и аутосомно-рецессивным типом наследования
• Сагиттальный краниосиностоз
• Характерные черты лица
• Карликовость
• Узкая грудная клетка
• Признаки эктодермальной патологии: редкие волосы, гиподонтия, микродонтия
• Установлена связь с мутациями четырех генов: WDR35, IFT122, IFT43, WDR19
6. Синдром Майнцера-Сальдино:
• Цилиопатия с поражением скелета
• Конусовидные эпифизы
• Ранняя ретинодистрофия тяжелой степени
• Хроническая почечная недостаточность, достигающая терминальной стадии в подростковом возрасте
• Мутации гена IFT172, кодирующего белок интрафлагеллярного транспорта
• Как правило, возникает случайно
г) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о Первичная цилиарная дискинезия с поражением хондроцитов, в том числе дыхательных путей
о Мутации гена DYNC2H1, кодирующего компонент динеинового комплекса цитоплазмы, который участвует в формировании ресничек (цилиопатия); установлена связь с мутациями некоторых других генов
о Скелетные проявления связаны с патологией сигнального пути Sonic hedgehog в ресничках хондроцитов:
— Нарушение организации микротрубочек в цитоскелете хондроцитов
• Генетические факторы:
о Аутосомно-рецессивный тип наследования (почти всегда)
• Сопутствующие аномалии:
о Различные поражения внутренних органов:
— Фиброз печени и поджелудочной железы, дистрофия сетчатки, пороки сердца, орофациальные расщелины
о Высокий риск смерти в перинатальном периоде вследствие сужения грудной клетки, а также печеночной, почечной или сердечной недостаточности
д) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Высокая вариабельность фенотипа
о Вытянутая и суженная грудная клетка
о Брахидактилия, укорочение конечностей
о Кистозная дисплазия почек
о Постаксиальная полидактилия (не всегда)
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Тяжелая дыхательная недостаточность у новорожденных вызвана сужением грудной клетки и подскладочным стенозом гортани вследствие нарушения развития дыхательных путей
4. Лечение синдрома коротких ребер-полидактилии у плода:
• Показано генетическое консультирование
• Возможно прерывание беременности
• Для расчета риска повторного возникновения принципиальную роль играет подтверждение диагноза у новорожденного
• Операции по расширению ребер и грудной клетки
• Урсодезоксихолевая кислота для стабилизации клеточных мембран гепатоцитов
• Трансплантация почки
е) Список использованной литературы:
1. Mei L et al: Targeted next-generation sequencing identifies novel compound heterozygous mutations of DYNC2H1 in a fetus with short rib-polydactyly syndrome, type III. Clin Chim Acta. 447:47-51, 2015
2. Schmidts M: Clinical genetics and pathobiology of ciliary chondrodysplasias. J Pediatr Genet. 3(2):46-94, 2014
3. Baujat G et al: Asphyxiating thoracic dysplasia: clinical and molecular review of 39 families. J Med Genet. 50(2):91-8, 2013
4. Huber C et al: WDR34 mutations that cause short-rib polydactyly syndrome type III/severe asphyxiating thoracic dysplasia reveal a role for the NF-кВ pathway in cilia. Am J Hum Genet. 93(5):926-31, 2013
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 1.11.2021
Делеция импринтированного региона 14q32.2 у пациента с синдромом Кагами-Огата
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
Об авторах
Список литературы
1. Wylie AA, Murphy SK, Orton TC, Jirtle RL. Novel imprinted DLK1/GTL2 domain on human chromosome 14 contains motifs that mimic those implicated in IGF2/H19 regulation. Genome Res 2000; 10: 1711-1718.
2. Charlier C, Segers K, Wagenaar D et al: Human-ovine comparative sequencing of a 250-kb imprinted domain encompassing the callipyge (clpg) locus and identification of six imprinted transcripts: DLK1, DAT, GTL2, PEG11, antiPEG11, and MEG8. Genome Res 2001; 11: 850-862.
3. Cavaille J, Seitz H, Paulsen M, Ferguson-Smith AC, Bachellerie JP: Identification of tandemly-repeated C/D snoRNA genes at the imprinted human 14q32 domain reminiscent of those at the Prader-Willi/Angelman syndrome region. Hum Mol Genet 2002; 11: 1527-1538.
4. Seitz H, Royo H, Bortolin ML, Lin SP, Ferguson-Smith AC, Cavaille J: A large imprinted microRNA gene cluster at the mouse Dlk1-Gtl2 domain. Genome Res 2004; 14: 1741-1748.
5. Paulsen M, Takada S, Youngson NA et al: Comparative sequence analysis of the imprinted Dlk1-Gtl2 locus in three mammalian species reveals highly conserved genomic elements and refines comparison with the Igf2-H19 region. Genome Res 2001; 11: 2085-2094.
6. Lin SP, Youngson N, Takada S et al: Asymmetric regulation of imprinting on the maternal and paternal chromosomes at the Dlk1-Gtl2 imprinted cluster on mouse chromosome 12. Nat Genet 2003; 35: 97-102.
7. Kagami M, Sekita Y, Nishimura G et al: Deletions and epimutations affecting the human 14q32.2 imprinted region in individuals with paternal and maternal upd(14)-like phenotypes. Nat Genet 2008; 40: 237-242.
8. Ogata T, Kagami M, Ferguson-Smith AC: Molecular mechanisms regulating phenotypic outcome in paternal and maternal uniparental disomy for chromosome 14. Epigenetics 2008; 3: 181-187.
9. Kagami M, Nishimura G, Okuyama T et al: Segmental and full paternal isodisomy for chromosome 14 in three patients: narrowing the critical region and implication for the clinical features. Am J Med Genet A 2005; 138A: 127-132.
10. Temple IK, Cockwell A, Hassold T, Pettay D, Jacobs P: Maternal uniparental disomy for chromosome 14. J Med Genet 1991; 28: 511-514.
11. Mitter D, Buiting K, von Eggeling F et al: Is there a higher incidence of maternal uniparental disomy 14 [upd(14)mat]? Detection of 10 new patients by methylationspecific PCR. Am J Med Genet A 2006; 140: 2039-2049.
12. Antonarakis SE, Blouin JL, Maher J, Avramopoulos D, Thomas G, Talbot CC Jr:
13. Maternal uniparental disomy for human chromosome 14, due to loss of a chromosome 14 from somatic cells with t(13;14) trisomy 14. Am J Hum Genet 1993; 52:1145-1152.
14. Buiting K, Kanber D, Martin-Subero JI et al: Clinical features of maternal uniparental disomy 14 in patients with an epimutation and a deletion of the imprinted DLK1/GTL2 gene cluster. Hum Mutat 2008; 29: 1141-1146.
15. Zechner U, Kohlschmidt N, Rittner G et al: Epimutation at human chromosome 14q32.2 in a boy with a upd(14)mat-like clinical phenotype. Clin Genet 2009; 75:251-258.
16. Kagami M, O’Sullivan MJ, Green AJ et al: The IG-DMR and the MEG3-DMR at human chromosome 14q32.2: hierarchical interaction and distinct functional properties as imprinting control centers. PLoS Genet 2010; 6: e1000992.
17. van der Werf I, Buiting K et al. Novel microdeletions on chromosome 14q32.2 suggest a potential role for non-coding RNAs in Kagami-Ogata syndrome. Journal Article published 13 Jul 2016 in European Journal of Human Genetics. volume 24 issue 12 on p1724-29. doi.org/10.1038/ejhg.2016.82
18. Beygo J, Elbracht M, de Groot Ket al: Novel deletions affecting the MEG3-DMR provide further evidence for a hierarchical regulation of imprinting in 14q32.Eur J Hum Genet. 2015;23:180-188.
19. Corsello G, Salzano E, Vecchio Det al: Paternal uniparental disomy chromosome 14-like syndrome due a maternal de novo 160kb deletion at the 14q32.2 region not encompassing the IG- and the MEG3-DMRs: Patient report and genotype-phenotype correlation.Am J Med Genet.2015;167A:3130-3138.
20. Rosenfeld JA, Fox JE, Descartes Met al: Clinical features associated with copy number variations of the 14q32 imprinted gene cluster. Am J Med Genet A2015;167A: 345-353.
Для цитирования:
Семенова Н.А., Анисимова И.В., Володин И.В., Ступина А.В., Абдраисова А.Т., Цокова И.Б., Башарин С.А. Делеция импринтированного региона 14q32.2 у пациента с синдромом Кагами-Огата. Медицинская генетика. 2018;17(11):43-47. https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.11.43-47
For citation:
Semenova N.A., Anisimova I.V., Volodin I.V., Stupina A.V., Abdraisova A.T., Tsokova I.B., Basharin S.A. Novel deletion imprinting region14q32.2 in a patient with Kagami-Ogata syndrome. Medical Genetics. 2018;17(11):43-47. (In Russ.) https://doi.org/ 10.25557/2073-7998.2018.11.43-47
Синдром кагами огато что это сколько живут
Хабаровский филиал ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Тихоокеанская ул., 211, Хабаровск, Российская Федерация, 680033; ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, Муравьева-Амурского ул., 35, Хабаровск, Российская Федерация, 680000
ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Муравьева-Амурского, 35, Хабаровск, Российская Федерация, 680000
КГБУЗ «Городская клиническая больница 10», ул. Тихоокеанская, 213, Хабаровск, Российская Федерация, 680033
Хабаровский филиал ФГБУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Тихоокеанская, 211, Хабаровск, Российская Федерация, 680033
Синдром Фогта—Коянаги—Харада (клинические наблюдения)
Журнал: Вестник офтальмологии. 2015;131(3): 90-98
Сорокин Е. Л., Воронина Н. В., Авраменко С. Ю., Помыткина Н. В. Синдром Фогта—Коянаги—Харада (клинические наблюдения). Вестник офтальмологии. 2015;131(3):90-98.
Sorokin E L, Voronina N V, Avramenko S Yu, Pomytkina N V. Vogt—Koyanagi—Harada syndrome (clinical cases). Vestnik Oftalmologii. 2015;131(3):90-98.
https://doi.org/10.17116/oftalma2015131390-96
Хабаровский филиал ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Тихоокеанская ул., 211, Хабаровск, Российская Федерация, 680033; ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, Муравьева-Амурского ул., 35, Хабаровск, Российская Федерация, 680000
Цель — анализ двух клинических случаев синдрома Фогта—Коянаги—Харада. Материал и методы. Первый случай протекал с клиникой двустороннего панувеита и развитием кератомаляции на левом глазу, на котором пациентке была произведена блефарорафия и пульс-терапия метипредом в сочетании с азатиоприном с переходом на пероральный прием преднизолона и азатиоприна, вызвавшая регресс явлений увеита. Через 1 мес пациентка была прооперирована в связи с развитием отслойки сетчатки и осложненной катаракты на правом глазу. Второй случай был представлен двусторонними отслойками нейроэпителия. Пациентке была назначена пульс-терапия метипредом с последующим пероральным приемом преднизолона в сочетании с азатиоприном, вызвавшая прилегание отслоек нейроэпителия на обоих глазах. Через 6 мес на фоне отмены преднизолона у больной было отмечено развитие двустороннего панувеита с заращением зрачка. Назначение преднизолона вызвало регресс явлений увеита. Результаты. Своевременно выставленный диагноз и проведение пульс-терапии метипредом в сочетании с азатиоприном позволили в короткие сроки купировать острые симптомы. Выводы. Применение пульс-терапии метипредом является основой лечения синдрома Фогта—Коянаги—Харада. Лечение аутоиммунных увеитов небольшими дозами азатиоприна в дополнение к преднизолону позволяет снизить темпы прогрессирования заболевания и свести к минимуму побочные эффекты, возникающие при использовании высоких доз преднизолона. Важным в лечении пациентов с синдромом Фогта—Коянаги—Харада является активное взаимодействие с иммунологом и назначение патогенетически ориентированной терапии, длительное (не менее 2—3 лет динамическое наблюдение.
Хабаровский филиал ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Тихоокеанская ул., 211, Хабаровск, Российская Федерация, 680033; ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, Муравьева-Амурского ул., 35, Хабаровск, Российская Федерация, 680000
ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Муравьева-Амурского, 35, Хабаровск, Российская Федерация, 680000
КГБУЗ «Городская клиническая больница 10», ул. Тихоокеанская, 213, Хабаровск, Российская Федерация, 680033
Хабаровский филиал ФГБУ «МНТК “Микрохирургия глаза” им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, ул. Тихоокеанская, 211, Хабаровск, Российская Федерация, 680033
Синдром Фогта—Коянаги—Харада представляет собой системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением глаз, ушей, кожи, менингеальных оболочек (увеоменингеальный синдром) [1, 2]. Ранее синдром Фогта—Коянаги—Харада подразделяли на болезнь Фогта—Коянаги, при которой отмечаются, главным образом, изменения кожи и передний увеит, и болезнь Харада, при которой преобладают неврологические симптомы и экссудативный ретинит [3, 4].
Патогенез данной патологии обусловлен формированием Т-клеточно-ассоциированной аутоиммунной реакции, направленной против антигенов меланоцитов, наружных сегментов фоторецепторов и мюллеровских клеток. В ряде исследований установлена ее связь с генетическими факторами HLA-Bw22, HLA-DRMT3, HLADR4, HLA-DRw53 [5, 6].
Синдром Фогта—Коянаги—Харада развивается у лиц в возрасте 20—50 лет и чаще встречается у азиатов, испанцев, этнических американцев [3, 7, 8].
В клиническом течении заболевания выделяют последовательные фазы: продромальную, имитирующую вирусную инфекцию, острую увеальную с развитием двустороннего гранулематозного увеита, конвалесцентную с формированием депигментации тканей, возвратно-хроническую в виде рецидивов увеита и развития глазных осложнений [2, 8].
К системным проявлениям заболевания относятся: менингит, вызывающий головную боль и неподвижность шеи; энцефалопатия с афазией, судорогами, парезами и параличами черепных нервов; слуховые расстройства в виде звона в ушах, головокружения и глухоты; локальная алопеция, полипоз, витилиго [8].
Ранее диагноз синдрома Фогта—Коянаги—Харада устанавливали при наличии трех из следующих признаков: двусторонний хронический передний увеит; задний увеит, включая экссудативный ретинит, отек диска зрительного нерва и симптом «заходящего солнца»; неврологические симптомы; поражение кожи. Однако после пересмотра диагностических критериев с 2001 г. постановка данного диагноза стала возможной при наличии изолированных глазных проявлений и трех обязательных условий: отсутствие проникающей травмы глаза в анамнезе, отсутствие клинических или лабораторных данных, свидетельствующих о наличии другого глазного заболевания, двусторонний характер поражения [9].
Дифференциальный диагноз синдрома Фогта—Коянаги—Харада проводят с симпатической офтальмией, саркоидозом, первичной интраокулярной В-клеточной лимфомой, задним склеритом, ретинопатией «выстрел дробью», мультифокальным хориоидитом, острой задней мультифокальной плакоидной пигментной эпителиопатией, синдромом увеальной эффузии, буллезной центральной серозной хориоретинопатией [2, 3, 8].
К осложнениям данного заболевания относят осложненную катаракту, вторичную глаукому, дистрофию роговицы, неоваскуляризацию радужки и угла передней камеры, отслойку сетчатки, а также пролиферативную ретинопатию [1, 4, 8].
Лечение синдрома Фогта—Коянаги—Харада базируется на системном, агрессивном применении кортикостероидов и иммуносупрессоров (цитостатики) [7, 10, 11].
Локальное применение кортикостероидов (дексаметазон) оказывает не только противовоспалительное, но и иммуносупрессивное действие [10, 12], поэтому такая схема не должна использоваться в лечении аутоиммунных воспалительных процессов с развитием панувеита. Прямыми показаниями к системному применению кортикостероидов служат поражения органа зрения и увеаретинального тракта, запущенные или осложненные случаи задних увеитов или панувеитов.
Следует отметить, что у больных с аутоиммунным увеитом участвуют два основных вида иммунного ответа: генетически детерминированный и приобретенный. В основе приобретенного иммунитета лежат механизмы Т-клеточной и антителоопосредованной иммунологической реактивности, что в патогенезе аутоиммунных нарушений у больных с увеитами играет ключевую роль [6, 13—15] и определяет необходимость комбинированной иммуносупрессивной фармакотерапии.
Системная терапия глюкокортикоидами, блокирующими выработку увеаретинальных аутоантител и подавляющими антигенспецифическую активацию лимфоцитов, должна проводиться обязательно в сочетании с иммуносупрессивными препаратами, подавляющими интенсивность пролиферации цитотоксических аутореактивных Т-лимфоцитов (азатиоприн, циклофосфамид, сандимун и метотрексат) [7].
Поскольку синдром Фогта—Коянаги—Харада относится к редким и трудно диагностируемым заболеваниям, мы решили поделиться собственным опытом в отношении диагностики и лечения данной патологии.
Целью работы явился анализ двух клинических случаев синдрома Фогта—Коянаги—Харада.
Материал и методы
Пациентка Р. 57 лет заболела остро. Через 3 дня после появления общих клинических симптомов в виде повышения температуры тела до 40 °C и интенсивной головной боли отметила резкое снижение зрения обоих глаз.
По месту жительства в течение недели пациентка получала локальную терапию нестероидными противовоспалительными и антигистаминными препаратами, дексаметазоном, которые не дали положительного эффекта. Нарастала клиника увеита, поэтому больная была срочно направлена в краевой офтальмологический стационар.
При поступлении у больной отмечалась клиника двустороннего пластического увеита. Острота зрения правого глаза соответствовала 0,1, не корригирует; левого глаза — 0,05, не корригирует. Внутриглазное давление на правом глазу составляло 23 мм рт.ст., на левом — 25 мм рт.ст. Поля зрения на правом глазу были сужены до 25°, на левом — до 20°. Объективно на обоих глазах отмечались выраженная перикорнеальная инъекция, отек эпителия и эндотелия роговицы, десцеметит, «сальные» преципитаты на эндотелии, гипопион до 2 мм, выраженная опалесценция влаги передней камеры, гиперемия и отек радужки. Фотореакции зрачка были вялыми, определялись задние синехии. Рефлекс с глазного дна на обоих глазах сохранялся розовым, но из-за выраженного флера глазное дно не офтальмоскопировалось.
В связи с подозрением на септический процесс пациентке были назначены антибиотики широкого спектра действия, на фоне приема которых спустя 5 дней клиническая картина значительно ухудшилась. Острота зрения правого глаза снизилась до счета пальцев у лица, левого глаза — до правильной проекции света. С двух сторон появился отек век, красный хемоз, справа развилась выраженная экссудативная реакция в стекловидном теле. На левом глазу на фоне значительного помутнения и истончения роговицы сформировалась ее субтотальная эрозия, появились инфильтрация зоны лимба, фибриновая пленка в проекции зрачка. По данным В-сканирования обоих глаз, в стекловидном теле определялась экссудативная реакция, более выраженная слева. Таким образом, клиническая картина соответствовала двустороннему панувеиту с развитием кератомаляции на левом глазу. Через несколько дней возникла угроза перфорации роговицы, в связи с чем пациентке была произведена блефарорафия.
Общий анализ крови пациентки показал незначительный лейкоцитоз (до 9,0∙10 9 /л) с увеличением количества палочкоядерных лейкоцитов (до 72%). Биохимический анализ крови выявил увеличение в 2 раза концентрации аланин- и аспартатаминотрансферазы, высокий уровень С-реактивного белка, ревматоидный фактор был отрицательным. Анализ крови на стерильность не выявил бактериальной обсемененности. У пациентки был отмечен очень высокий титр антител к вирусу простого герпеса (анти-HSV IgG), цитомегаловирусу (анти-CMV IgG), вирусу Эпштейна—Барра (анти-VEB-VCA IgG). Анализ крови на ВИЧ был отрицательным. При исследовании иммунограммы в клеточном звене иммунитета определялось снижение иммунорегуляторного индекса за счет снижения популяции Т-хелперов и повышения популяции Т-цитотоксических лимфоцитов. В гуморальном звене иммунитета отклонений показателей от границ нормы не отмечалось. Антигены HLA-В7, В27 выявлены не были.
Пациентка была обследована терапевтом, хирургом и инфекционистом, отвергнувшими предположение о наличии септического состояния, острого инфекционного заболевания, канцер-ассоциированного заболевания.
По заключению ревматолога, у пациентки имел место HLA-В27 негативный быстропрогрессирующей двусторонний панувеит с развитием выраженной цитотоксической аутоиммунной реакции. Таким образом, клиническая картина и данные дополнительных обследований указывали на наличие у пациентки двустороннего эндофтальмита в рамках синдрома Фогта—Коянаги—Харада.
Под контролем ревматолога пациентке была назначена пульс-терапия метипредом в дозе 500 мг/сут в течение 5 сут в сочетании с азатиоприном в дозе 50 мг 3 раза в сутки, оказавшая немедленный положительный клинический эффект. Так, уже на 2—3-и сутки произошел регресс отека век, хемоза, значительно уменьшились экссудативные явления со стороны как переднего, так и заднего отрезка правого глаза, прекратился лизис тканей роговицы на левом глазу. С 6-го дня лечения пациентка была переведена на пероральный прием преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сут в сочетании с азатиоприном в дозе 150 мг/сут.
На 27-й день комбинированной иммуносупрессивной терапии, перед выпиской из стационара, острота зрения правого глаза составляла 0,4, не корригирует, левого глаза — неправильная проекция света. Объективно правый глаз был спокоен, на эндотелии роговицы определялись единичные осколки преципитатов, влага передней камеры была прозрачной, радужка — структурной, в стекловидном теле, по данным В-сканирования, отмечалось формирование тяжей и витреоретинальных шварт. Глазное дно в деталях не визуализировалось. На левом глазу имела место блефарорафия.
Положительная офтальмологическая динамика явилась основанием для постепенного снижения дозы преднизолона на 0,25 мг 1 раз в 5 дней. Пациентка была выписана под наблюдение офтальмолога и ревматолога.
Через 1 мес, в связи с развитием локальной тракционно-регматогенной отслойки сетчатки и осложненной катаракты на правом глазу, больная поступила в Хабаровский филиал МНТК «Микрохирургия глаза». Ей было произведено 25-G эндовитреальное вмешательство с удалением эпиретинальных мембран, закончившееся пневморетинопексией, факоэмульсификацией катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. При выписке острота зрения правого глаза составляла 0,2, с коррекцией — 0,3. Следует отметить, что хирургическое лечение проводилось на фоне системного приема кортикостероидов в дозе 30 мг/сут и азатиоприна в дозе 100 мг/сут. Клинически значимых побочных эффектов от приема препаратов не отмечалось.
Через 3 мес лечения преднизолон был отменен, доза азатиоприна снижена до 50 мг в сутки с последующей отменой через 1 мес. Рецидива аутоиммунного процесса по данным офтальмологического обследования отмечено не было.
Пациентка М. 53 лет поступила в стационар с жалобами на острое двустороннее снижение остроты зрения в течение недели, появление метаморфопсий. Данное состояние развилось на фоне острой респираторной вирусной инфекции, проявлявшейся повышением температуры тела, головной болью, общим недомоганием.
При поступлении острота зрения правого глаза составляла 0,02, с коррекцией — 0,4; левого глаза — 0,04, с коррекцией — 0,4; уровень внутриглазного давления на правом глазу составлял 19 мм рт.ст., на левом — 20 мм рт.ст. Объективно со стороны переднего отрезка глаза никаких патологических изменений не было выявлено, экссудативные явления в стекловидном теле также полностью отсутствовали. На глазном дне с обеих сторон определялся перипапиллярный отек, в макулярной области и нижнем квадранте до экватора отмечалась плоская транссудативная отслойка сетчатки (рис. 1). По результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) макулярной области с обеих сторон была выявлена плоская отслойка нейроэпителия с вторичными изменениями пигментного эпителия (рис. 2). При проведении флюоресцентной ангиографии на обоих глазах на протяжении всех фаз исследования отмечалась гиперфлюоресценция диска зрительного нерва, а также, начиная с хориоидальной фазы, — диффузная гиперфлюоресценция в виде отдельных точечных фокусов с последующей диффузией флюоресцеина и заполнением им участков отслойки нейроэпителия (рис. 3, 4).
Рис. 1. Глазное дно пациентки М. Отслойка нейроэпителия в макулярной области. а — правый глаз, б — левый глаз.
Рис. 2. ОК-томограммы сетчатки пациентки М. Отслойка нейроэпителия в макуле с вторичными изменениями фоторецепторов и пигментного эпителия. а — правый глаз, б — левый глаз.
Рис. 3. Результаты флюоресцентной ангиографии глазного дна пациентки М. Артериовенозная фаза. Гиперфлюоресценция диска зрительного нерва, диффузная точечная гиперфлюоресценция. а — правый глаз, б — левый глаз.
Рис. 4. Результаты флюоресцентной ангиографии глазного дна пациентки М. Поздняя фаза. Заполнение флюоресцеином зон отслоек нейроэпителия на фоне диффузной точечной гиперфлюоресценции. а — правый глаз, б — левый глаз.
Пациентке был проведен комплекс клинико-лабораторных обследований, не выявивший значимых изменений в общем и биохимическом анализах крови, в моче, в состоянии системы гемостаза. У пациентки определялись антитела к вирусу простого герпеса (анти-HSV IgG), цитомегаловирусу (анти-CMV IgG), вирусу Эпштейна—Барр (анти-VEB-VCA IgG). В иммунограмме отмечались выраженная лейкопения (до 3,2 тыс.) с понижением популяции Т-хелперов и повышением популяции Т-цитотоксических лимфоцитов, отсутствие активации иммуноглобулинов A, М, G. Антиген HLA-В27 выявлен не был.
Больная была обследована ревматологом, исключившим системный ревматологический и септический процесс, подтвердившим аутоиммунный характер заболевания и поддержавшим клинический диагноз синдрома Фогта—Коянаги—Харада.
Пациентке была назначена пульс-терапия метипредом в дозе 500 мг/сут в течение 5 дней с последующим пероральным приемом преднизолона в дозе 0,5 мг/кг в сочетании с азатиоприном в дозе 100 мг/сут. В результате лечения отмечен достаточно быстрый положительный клинический эффект. При выписке (на 18-й день) острота зрения правого глаза составляла 0,6, не корригирует; левого — 0,6, не корригирует. Зафиксировано прилегание серозных отслоек нейроэпителия на обоих глазах, что явилось основанием для постепенного снижения дозы преднизолона.
При контрольном осмотре через 1 мес на обоих глазах были выявлены обширные зоны депигментации на глазном дне («свет солнечного заката») (рис. 5). Пациентка была направлена для наблюдения и лечения к ревматологу. Однако амбулаторно преднизолон был некорректно быстро отменен к концу 2-го месяца лечения, азатиоприн — к концу 1-го месяца лечения.
Рис. 5. Обширные зоны депигментации на глазном дне пациентки М. («свет солнечного заката»). а — правый глаз, б — левый глаз.
Через 6 мес пациентка вновь поступила в стационар с клиникой двустороннего панувеита, осложнившегося заращением зрачка. Острота зрения правого глаза составляла 0,2, не корригирует, левого — 0,3, не корригирует. Уровень внутриглазного давления на правом глазу составлял 21 мм рт.ст., на левом — 20 мм рт.ст. Объективно на обоих глазах выявлялись преципитаты роговицы, круговая задняя синехия без признаков бомбажа радужки. В стекловидном теле имела место выраженная экссудация. По данным ОКТ, на обоих глазах отмечались субфовеальная отслойка пигментного эпителия и кистозный макулярный отек, более выраженные на левом глазу (рис. 6).
Рис. 6. ОК-томограмма сетчатки пациентка М. Субфовеальная отслойка пигментного эпителия, кистозный макулярный отек. а — правый глаз, б — левый глаз.
Пациентке был назначен преднизолон по 30 мг в сутки. В результате этого был достигнут регресс явлений увеита на обоих глазах. При выписке острота зрения правого глаза составляла 0,6, не корригирует, левого — 0,4, не корригирует. Уровень внутриглазного давления был в пределах нормы, на обоих глазах сохранялись круговые задние синехии, на левом глазу имел место остаточный макулярный отек (рис. 7). Пациентка была выписана на поддерживающей кортикостероидной терапии под наблюдение ревматолога.
Рис. 7. ОК-томограмма сетчатки левого глаза пациентки М. Регресс макулярного отека. Сохраняется плоская субфовеальная отслойка пигментного эпителия, интраретинальные кисты.
Результаты
Своевременно выставленный диагноз и срочное проведение пульс-терапии метипредом в сочетании с азатиоприном позволили в короткие сроки купировать острые симптомы и сохранить, хотя бы частично, зрительные функции у данных пациенток.
В наших наблюдениях использовался азатиоприн как препарат, дающий меньше побочных эффектов по сравнению с другими препаратами, позволяющий быстрее (через неделю) достигать клинического эффекта, характеризующегося снижением интенсивности и площади интраокулярного воспаления.
Системное использование кортикостероидов в высоких дозах в нашем наблюдении продемонстрировало клинически явный иммуносупрессивный эффект, который преобладал над противовоспалительным действием препарата.
Полагаем, что рецидив панувеита у второй пациентки был связан с быстрой отменой преднизолона и азатиоприна, что свидетельствует о недооценке врачами на амбулаторном этапе клинической картины и недостаточном знании особенностей фармакотерапии.
Выводы
1. Применение пульс-терапии метипредом является основой лечения синдрома Фогта—Коянаги—Харада.
2. Лечение аутоиммунных увеитов небольшими дозами азатиоприна в дополнение к преднизолону позволяет снизить темпы прогрессирования заболевания и свести к минимуму побочные эффекты, возникающие при использовании высоких доз преднизолона (артериальная гипертония, токсическое воздействие на почки).
3. Важным в лечении пациентов с синдромом Фогта—Коянаги—Харада является активное взаимодействие с иммунологом и назначение патогенетически ориентированной терапии, длительное (не менее 2—3 лет) динамическое наблюдение. Назначение антибактериальной, нестероидной противовоспалительной, антигистаминной терапии, локальное введение кортикостероидов больным с аутоиммунным панувеитом нецелесообразно.