60% иммунитета сосредоточено в кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани. 95% серотонина, гормона счастья, синтезируется кишечником. И это не все удивительные факты, которые наглядно показывают, что роль кишечника в жизнедеятельности человека сильно недооценивается простыми обывателями.
Заболевания кишечника могут привести к сбою работы всего организма, а некоторые из них могут протекать на ранних стадиях без ярко выраженных симптомов, но при этом провоцировать, например, развитие аутоиммунных заболеваний.
Строение и функции кишечника
Кишечник – это орган желудочно-кишечного тракта, который состоит из тонкого и толстого кишечника. Толстый кишечник участвует в окончательном всасывании воды, формировании каловых масс.
Тонкий кишечник – находится перед толстым, в нем происходит окончательное расщепление и всасывание питательных веществ из переваренной в кашицу пищи. Именно в этом отделе сконцентрирована основная масса иммунных клеток кишечника. Двенадцатиперстная кишка – это не отдельный сегмент, она есть ничто иное, как отдел тонкого кишечника, в котором происходит ощелачивание переваренной пищи, поступающей желудка, и подготовка к этапу кишечного пищеварения. Также этот отдел отвечает за активацию выработки пищеварительных ферментов, необходимых для дальнейшего переваривания и усвоения пищи.
Кишечник подвергается воздействию токсинов, ферментов, необходимых для переваривания и усвоения пищи, механическим повреждениям по мере продвижения каловых масс. Чтобы обеспечить целостность, клетки этого органа активно делятся и обновляются. Таким образом, кишечник – самый обновляемый орган в теле человека. Например, каждые 3-5 дней происходит обновление клеток слизистой тонкого кишечника.
На этом мы закончим знакомство с анатомией и физиологией ЖКТ и перейдем к теме дырявого кишечника. А если у вас нет медицинского образования, но вы хотите знать, как работает желудочно-кишечный тракт и пищеварительная система, приглашаю вас на мой авторский курс «Диетолог-нутрициолог». Один из модулей целиком посвящен этой теме.
Повышенная кишечная проницаемость или дырявый кишечник
Как вы уже поняли, кишечник постоянно подвергается агрессивному воздействию и, если произойдет сбой или нагрузка на него будет чрезмерной, это может привести к нарушению функций, а затем и болезням.
Повышение кишечной проницаемости, или в просторечной форме дырявый кишечник, возникает на фоне системного воспаления и предшествует проявлению аутоиммунных заболеваний. Через дыры, образовывающиеся в стенках кишечника, крупные молекулы, токсины, чужеродные белки, частично переваренная пища, ферменты и кислоты ЖКТ попадают в полость тела. Это может вызывать хроническое воспаление в различных органах и тканях, общее ухудшение самочувствия, острые аллергические реакции. А у людей, имеющих генетическую предрасположенность, это может провоцировать аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, волчанка, прогрессирующий склероз.
Причины развития повышенной кишечной проницаемости
Проницаемость кишечника становится чрезмерной по ряду причин, среди которых есть пищевые и непищевые факторы.
К пищевым относятся вредные вещества, поступающие с пищей, которые могут спровоцировать разрушение клеток кишечного барьера или повлиять на «непроницаемые перегородки», которые закрывают отверстия между клеток кишечника.
Пищевые факторы возникновения дырявого кишечника:
Больше и детальнее мы рассматриваем пищевые факторы в модуле «Питание при заболеваниях ЖКТ» курса повышения квалификации для диетологов.
Факторы развития синдрома дырявого кишечника, не связанные или косвенно связанные с пищей:
Симптомы дырявого кишечника и диагностика
Заподозрить повышенную кишечную проницаемость сразу довольно сложно, поскольку на ранних стадиях при небольших повреждениях она может никак не проявляться. По мере развития этого состояния начнут появляться косвенные признаки со стороны разных органов и систем организма.
Симптомы дырявого кишечника у взрослых:
Чтобы не опираться только на симптоматику, существуют методы диагностики дырявого кишечника. Самый простой – свекольный тест. Он далек от 100% эффективности, но бесплатный и быстрый, а если он окажется положительным – это повод обратиться за более углубленной диагностикой.
Чтобы провести этот тест в домашних условиях, нужно выпить натощак 2 столовые ложки свекольного сока. Если ваша моча окрасится в розовый цвет, то есть повод допустить, что повышена кишечная проницаемость и следует обратиться к врачу.
Более надежный способ – проверить наличие зонулина в кале. Это белок, который связан с нарушением плотного контакта клеток кишечника, его повышенный уровень часто сопровождает аутоиммунные заболевания.
Еще один метод диагностики – тройной сахарный тест, который позволяет определить синдром избыточного бактериального роста, провоцирующий дырявый кишечник.
Лечение дырявого кишечника и диета
Для здоровых людей без целиакии или чувствительности к глютену, повреждения отдельных клеток и соединений между ними относительно быстро заживают: от нескольких дней до 3 недель. Для этого лечение дырявого кишечника включает диету с ограничением провоцирующих продуктов, восстановление микробиоты и нормализацию микрофлоры, прохождение детокса, ограничение приема фарм.препаратов и другие мероприятия, которые мы подробнее разбираем на курсах повышения квалификации для диетологов.
Про дырявый кишечник много противоречивой информации. Кто-то считает, что это серьезное заболевание, а кто-то думает, что это неопасное состояние кишечника.
Атлас решил разобраться, что это такое, и почему ученые не могут прийти к общему мнению.
Что такое «дырявый кишечник»
Дырявым кишечником называют повышенную проницаемость стенок кишечника, при которой в кровь проникают бактерии и частицы переваренной еды. Это может вызывать воспаление и негативные изменения в составе бактерий кишечника, а также приводить к проблемам с работой желудочно-кишечного тракта.
По статистике почти четверть населения развитых стран страдает заболеваниями желудочно-кишечного тракта, среди которых синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит. Симптомы этих заболеваний часто похожи:
Эти же симптомы наблюдаются и при повышенной проницаемости кишечника, но медицинское сообщество не признает дырявый или тонкий кишечник как отдельное заболевание. Есть предположения, что повышенная проницаемость кишечника — одно из последствий заболеваний ЖКТ, но некоторые ученые считают, что это предшественник хронических и аутоиммунных заболеваний.
Несмотря на отсутствие четкого понимания того, как дырявый кишечник связан с заболеваниями, если у вас наблюдаются повышенное газообразование, боли в животе, диарея и другие симптомы, не стоит затягивать с посещением врача.
Для чего нужна проницаемость кишечника и когда она бывает повышенной
Стенка кишечника не герметична, благодаря чему вода и питательные вещества попадают в кровь и поступают к органам. Но также это помогает защищать организм от эндотоксинов, проникновения бактерий и вирусов. Врачи называют это «кишечная проницаемость».
Каждый раз, когда вы едите, меняется уровень проницаемости кишечной стенки, чтобы организм получил важные питательные вещества.
За поддержание целостности барьера кишечника отвечают определенные белки. Благодаря им, а также некоторым другим уровням защиты, клетки кишечника закрывают межклеточное пространство и не пропускают крупные молекулы, и, наоборот, помогают стенкам кишечника стать более проницаемыми, когда это требуется.
Как бактерии кишечника защищают организм
Так как еда и напитки не стерильны, с ними в организм попадают чужеродные микроорганизмы. Когда иммунная система распознает их, то включает иммунный ответ.
Именно из-за реакции иммунной системы повышенная проницаемость сопровождается скрытым воспалением, которое длится около четырех часов после приема пищи. Это значит, что после каждого завтрака, обеда, перекуса или ужина организм подвергается небольшому стрессу. Воспаление усиливается при приеме большого количества жирной пищи, сахара и алкоголя.
Так работают стенки здорового кишечника. Но иногда отвечающие за проницаемость белки не справляются со своей задачей. На их работу влияют гены и питание, стресс, алкоголь, некоторые лекарства и дисбиоз — нарушение баланса микробов кишечника. Возраст также может играть роль в нарушении целостности кишечника.
Какие риски связаны с повышенной проницаемостью кишечника
Как мы сказали ранее, каждый прием пищи потенциально сопровождается небольшим скрытым воспалением. Это влияет на многие процессы организма, в том числе на уровень инсулина, работу печени и проницаемость кишечника. Частое употребление пищи в больших количествах стимулирует иммунную систему, которая реагирует воспалением, чтобы справиться с постоянной угрозой.
Все больше исследований говорит о том, что повышенная проницаемость кишечника — предшественник некоторых заболеваний.
Наряду с дисбиозом и транслокацией микробов, когда они оказываются не на своем месте, это состояние связывают с риском развития некоторых хронических и аутоиммунных заболеваний:
Хронические заболевания
Аутоиммунные заболевания
Синдром раздраженного кишечника
Алкогольная болезнь печени
Сахарный диабет 1 типа (детский диабет)
Системная красная волчанка
Аутоиммунное заболевание — состояние, при котором иммунная система ошибочно атакует здоровые клетки. Точные причины развития этого вида заболеваний неизвестны: ученые предполагают, что на это могут влиять генетические факторы, некоторые препараты и микроорганизмы.
Как стиль и время питания влияют на работу пищеварительной системы
Пищеварительная система — сложный механизм, на который влияют генетика, питание и образ жизни. Часто в разрезе влияния питания на организм рассматривают только вид продуктов, но немаловажную роль играет также когда, как и сколько вы едите.
Время приема пищи Исследования показывают, что 10% генов проявляют циркадные колебания. Это значит, что активность их экспрессии зависит от времени суток. Пищеварение человека работает словно по графику, который включает подготовку тела к приему пищи, перевариванию, а затем восстановлению слизистой оболочки кишечника и клеток.
Люди, которые работают по ночам, а также часто меняют часовые пояса, более подвержены риску ожирения и сахарного диабета 2 типа. Это может быть связано с нарушениями сна и приемом пищи в ночное время.
Возможно, вы и сами замечали, что большие и сытные обеды в ночное время могут вызывать неприятные ощущения. Наиболее частые из них — чувство тяжести, изжога, боль и тошнота.
Количество еды Переедание — другая крайность, которая нарушает работу пищеварения. Оно нередко связано с расстройством пищевого поведения и наличием лишнего веса, что повышает риск различных заболеваний, например рака толстой кишки.
Исследования показывают, что ограничение калорийности пищи может регулировать проницаемость кишечника, и тем самым снижать воспаление, связанное с избыточным количеством жировых тканей.
Длительность приемов пищи Процесс переваривания пищи начинается в ротовой полости специальными ферментами, которые содержатся в слюне. Пережевывание позволяет защитить пищевод от повреждения слишком крупными частицами еды.
Если есть слишком быстро, то высок риск, что в желудочно-кишечный тракт попадет больше воздуха, что может приводить к газообразованию, вздутию и болям в животе. Медленное пережевывание пищи не только облегчает работу пищеварительной системы, но также увеличивает поступление полезных элементов из пищи и позволяет избежать переедания.
Оптимальное количество раз для пережевывания одного кусочка пищи варьируется 5–15 раз для мягкой пищи, например пюре, и 30–40 для твердой, например мяса.
Частота приемов пищи Организм получает энергию из сахара, который поступает с едой. Если весь сахар не расходуется, он откладывается в виде жировых тканей. Чтобы попасть в ткани, ему нужен инсулин — гормон, который помогает регулировать уровень сахара в крови.
В течение нескольких часов без питания организм тратит все источники энергии, полученные из последнего приема пищи, и начинает сжигать запасы сахара, которые хранятся в жировых тканях. Это может улучшить чувствительность организма к инсулину и снизить риск диабета 2 степени.
С одной стороны, голодание полезно для бактерий кишечника. Исследования показывают, что активность и численность Akkermansiamuciniphila повышается в 16-часовой период голодания, но при очередном употреблении пищи снижается. Этот вид бактерий стимулирует кишечник производить больше слизистого слоя.
Однако интервальное голодание полезно не всем: у такого подхода есть ряд ограничений. Перед тем как попробовать этот режим питания, стоит проконсультироваться с врачом. Особенно интервальное голодание не рекомендовано людям с сахарным диабетом, недостатком веса, расстройствами пищевого поведения, детям до 18 лет, а также беременным и кормящим грудью.
Как микробиота влияет на защитный барьер кишечника
Здоровье стенок кишечника, его защитные функции, включая проницаемость, зависят от состояния микробиоты.
Что такое масляная кислота и зачем она нужна
Слизистый слой богат питательными веществами и действует как защитный барьер, который позволяет только определенному содержимому кишечника попадать за пределы этого барьера.
При снижении количества слизистого слоя увеличивается риск повышения проницаемости стенки.
Состояние защитного барьера зависит от состава микробиоты кишечника. Например, бактерии Bifidobacterium и Lactobacillus поддерживают кислотность кишечника, обеспечивают защиту от воспаления и помогают укреплять иммунитет. Чем выше доля полезных бактерий в кишечнике, тем лучше вы защищены от нежелательных состояний и заболеваний.
В 2018 году в Журнале исследования диабета были опубликованы результаты исследования на мышах. Ученые выяснили, что при дисбиозе, вызванном ожирением, количество Akkermansia значительно снижалось и такая взаимосвязь напрямую влияла на нарушение проницаемости стенок кишечника.
Уровень полезных бактерий зависит от разнообразия и количества пищевых волокон в рационе. Увеличить долю этих бактерий помогают пробиотики — продукты, которые содержат полезные бактерии Lactobacillus и Bifidobacterium, например, йогурт, кефир, квашеная капуста, чайный гриб.
С помощью Теста микробиоты Атлас можно узнать уровень разнообразия микробиоты, синтеза масляной кислоты и потребления пищевых волокон.
Как снизить вероятность повышенной проницаемости кишечника
Главное для здорового кишечника — что, сколько и когда вы едите. Лучше готовить еду дома: так вы сможете контролировать количество соли, сахара и жиров, следить за разнообразием рациона. Чем больше разных растительных продуктов вы едите, тем разнообразнее состав микробиоты, а следовательно, лучше защита кишечной стенки.
Чем больше вы съедаете за раз, тем дольше стенки кишечника остаются проницаемыми. Старайтесь не есть на ночь и не перекусывать поздно ночью: циркадные часы организма настраивают кишечник на другие процессы.
Иногда избежать переедания нелегко, особенно во время праздников. Вот несколько советов, которые помогут справиться с желанием съесть лишний кусочек:
Занимайтесь спортом: так вы не только улучшите здоровье сердечно-сосудистой системы, но и увеличите разнообразие бактерий кишечника, которые укрепляют его стенки.
Проверьте состав бактерий кишечника с помощью Теста микробиоты Атлас. Вы узнаете способность микробиоты производить масляную кислоту, уровень пробиотических и других полезных бактерий, а также оцените защищенность от заболеваний.
Синдром дырявого кишечника: 6 способов решения проблемы (2021-01-14 13:23:19)
Синдром дырявого кишечника: 6 способов решения проблемы
Что такое «дырявый кишечник»?
При повышенной проницаемости кишечника содержимое как бы «просачивается» сквозь него. И это очень плохо.
Кишечник в идеале должен быть герментичен, чтобы кишечные бактерии и их производные оставались внутри. Попадая в организм, они вызывают слишком бурную реакцию иммунной системы: воспаление (местное или системное), а следом за ним повреждение тканей и хронические заболевания.
Такой же ущерб организму наносят недопереваренные белки и другие частицы пищи.
Очень важно вовремя обратиться к врачу, если у вас наблюдаются проблемы со стулом, постоянный метеоризм, проблемы с кожей, повышены маркеры воспаления по анализам.
Хронические инфекции тоже повышают проницаемость кишечника.
Что делать, чтобы успокоить кишечник и наладить его работу?
Поменять рацион и образ жизни.
Интересно то, что стресс в этом плане даже первичнее, чем еда.
С едой смотрите сами: стоит найти и исключить продукты, к которым у вас повышена чувствительность, но при этом не потерять плотность микроэлементов.
Сделать это можно двумя способами: исключить подозрительные группы продуктов на некоторое время (лучше на месяц) и потом по одному возвращать.
Самые популярные агрессоры: глютен, лактоза, казеин, антинутриенты овощей, кофе, орехи и даже у некоторых яйца. У каждого такой агент может быть свой, также их может быть несколько.
Почему я говорю об элиминации (исключении), зная, что сейчас начнется буря возмущений, что я «запрещаю молочко, хлебушек любимый наш, родной» и так далее?
Читайте, пожалуйста, внимательно:
2. Если после исключения группы продуктов вам не полегчало, дело не в ней, оставьте ее спокойно в рационе. Элиминация не навсегда. Никто булку ни у кого изо рта не вынимает, о запретах речи не идет.
Если бы я не видела столько странных комментариев, вообще не делала бы эту ремарку. Каждый сам хозяин своей жизни.
3. Если вам стало значительно лучше после отмены того или иного продукта, вы будете просто счастливы, и ваша жизнь изменится в лучшую сторону. Оно того стоит.
2. Умеренность в тренировках.
Как это ни странно, для людей с синдромом дырявого кишечника серьезные силовые и высокоинтенсивные интервальные тренировки не подходят. Стресс увеличивается. А вот плавание и прогулки на свежем воздухе не только расслабляют, но и отлично восстанавливают кишечный барьер.
3. Витаминно-минеральная поддержка.
Все эти вещества позитивно влияют на кишечник.
4. Пробиотики и пребиотики.
Импровизировать не стоит: гастроэнтеролог должен оценить ситуацию и назначить определенный штамм. Сама бы я такую добавку не решилась пить: мало кто знает, как работают пробиотики в каждом конкретном организме. Большинство людей не навредили себе ими, наверно, потому что эти сухие пробиотики по большей части представляют собой погибших микробов.
Лучше выбирать ферментированные продукты приличного качества: натуральный козий йогурт или кефир (можно и коровий), домашние квашеные овощи и т.д.
От микрофлоры зависит все, и кишечный барьер в том числе. А она любит клетчатку. Очень полезен инулин. Разные овощи в меню улучшают функцию печени и снижают проницаемость кишечника.
5. Жирные кислоты Омега-3. Восстанавливают кишечник даже после химиотерапии.
6. Куркумин, гинкго билоба, липоевая кислота, кверцетин, мелатонин отлично проявили себя в деле восстановления кишечника.
Оттуда, кстати, происходит целиакия. А также плохая реакция кишечника на курение. Но существуют стратегии, которые направленные на улучшение и этой ситуации.
От вашего поведения и образа жизни зависит, какой ген активируется, а какой останется в «спящем» состоянии.
Дырявый кишечник: Влияние пищевых волокон и жиров на микробиом и кишечный барьер
Примечание редактора:
Перед прочтение статьи рекомендуется ознакомиться с ранней темой:
Резюме
1. Введение
Пищевые компоненты контактируют с просветом кишечника в течение длительного времени и могут регулировать микробиоту кишечника и кишечную проницаемость. Однако многие исследования, которые сейчас сосредоточены на микробиоте кишечника, признают изменение кишечной проницаемости как побочный симптом. В этом обзоре мы представляем обзор недавних исследований, в которых изучается влияние пищевых компонентов на кишечную проницаемость и микробиом, и выдвигаются гипотезы о возможной корреляции между ними (рис. 1). В частности, влияние пищевых волокон и диеты с высоким содержанием жиров ( HFD ) на микробиом и кишечную проницаемость привлекает внимание во всем мире в качестве объектов исследований и исследуется наиболее активно. Следовательно, мы сосредоточимся на этих питательных веществах.
Рисунок 1. Взаимосвязь между питательными веществами, кишечным микробиомом и кишечным барьером. LPS: липополисахариды, SCFA: жирные кислоты с короткой цепью.
2. Кишечный барьер.
Компоненты просвета, включая неперемешиваемую воду, гликокаликс и слизь, а также антибактериальные молекулы, включая дефензины, лизосомы и IgA, обеспечивают первую линию защиты до того, как вредные бактерии вступят в контакт с эпителием. Кроме того, микроклимат и выделения из желудка, поджелудочной железы разрушают бактерии и антигены в просвете [22].
Слои слизи и эпителий являются наиболее важными и основными структурами кишечного барьера. Слой слизи существует на внешней поверхности толстой кишки. Этот слой состоит из двух подслоев. Внешний слой толстый и рыхлый, в нем много бактерий и молекул, полученных из бактерий. Многие виды комменсальных бактерий растут и образуют колонии на внешнем слое, так что в здоровых условиях патогенные бактерии не могут перерасти или вторгнуться на эту территорию комменсальных бактерий. Внутренний слой прочный, плотно прилегающий и содержит небольшое количество бактерий. Этот слой действует как граница между бактериями и эпителием [23]. В случае тонкого кишечника слой слизи единичный, жидкий и содержит большое количество антимикробных веществ. Исследования на экспериментальных животных показали, что нарушение выработки слизи может привести к повреждению кишечника и воспалению [24].
Рисунок 2. Построение кишечного барьера.
Рисунок 3. Принцип действия для открытия пор и путей утечки.
Молекулы всасываются из просвета кишечника в ткань тремя путями. Жирорастворимые молекулы, небольшие гидрофильные молекулы, ионы и вода проходят через тело клетки. Ионы и вода также абсорбируются внутриклеточно, что называется поровым путем. Более крупные молекулы (> 600 Да) могут поглощаться, когда плотное соединение становится рыхлым или разрушается из-за воспаления или других вредных раздражителей. Способы действия для пути открытия пор интерлейкином-13 (IL-13) и пути утечки фактора некроза опухоли (TNF-α) относительно хорошо известны. Сигнал от рецептора IL-13, активирует казеинкиназу 2 и фосфорилирует, окклюзируя последовательно, что позволяет взаимодействовать клаудину-2 и связывать окклюзию с zonula occluden-1 (ZO-1), как показано на рисунке 3. В случае TNF-α, киназа легкой цепи миозина (MLCK) активируется и усиливается эндоцитоз окклюзии, что приводит к разрушению плотного соединения.
3. Как оценить барьерную функцию кишечника
Пероральное введение оценивающих реагентов является стандартным методом и наиболее часто проводится в исследованиях in vivo. В частности, введение двух неметаболизированных сахаров, лактулозы и маннита, используется в качестве золотого стандарта для целевых исследований на людях [43]. Всасывание лактулозы увеличивается, когда парацеллюлярный эпителиальный барьер нарушен, тогда как маннит меньшего размера постоянно всасывается независимо от барьерной функции, что отражает базальную способность кишечной абсорбции [43]. Следовательно, значение соотношения лактулоза / маннит в моче используется как показатель нарушения кишечного барьера [43]. Однако эти сахара могут определять статус барьерной функции только в тонком кишечнике, поскольку они разрушаются бактериями [43]. Сукралоза и 51Cr-этилендиаминтетрауксусная кислота ( EDTA ) могут оценивать проницаемость всего кишечника, поскольку эти молекулы не метаболизируются бактериями и широко используются от исследований in vitro до клинических исследований [44].
Размер этих сахаров и 51Cr-(EDTA невелик, так что более крупные молекулы, которые не метаболизируются человеческими ферментами и бактериями, также используются в исследованиях на животных, in vitro и ex vivo, для оценки поглощения молекул из пути утечки. Овальбумин ( OVA ) часто используется для измерения поглощения антигена после приема внутрь [43]. Полиэтиленгликоль и изотиоцианат флуоресцеина (FITC)-декстран удобны для оценки размера молекулы, которая вытекает из просвета, поскольку доступны различные молекулярные размеры. Молекулярная масса этих наиболее часто используемых реагентов составляет около 4000 [45].
4. Пищевые волокна.
4.1. Пищевые волокна и кишечный барьер
4.1.1. Ферментация пищевых волокон и SCFAs
Пищевые волокна в значительной степени метаболизируются кишечными бактериями. Это потому, что они могут расщеплять различные типы углеводов, поскольку они кодируют более 260 гликозидгидролаз для расщепления углеводов, тогда как у человека для переваривания есть только 17 ферментов [47], что означает, что люди сами плохо переваривают различные пищевые волокна. Кроме того, более 100 триллионов бактерий могут быть вовлечены в потребление углеводов, полученных из пищевых волокон [39], что поможет эффективному перевариванию пищевых волокон. Следовательно, пищевые волокна, устойчивые к перевариванию хозяином, называются углеводами, доступными для микробиоты ( MACs ) [48]. Пищевые волокна делятся на растворимые и нерастворимые. Нерастворимые волокна включают целлюлозу, некоторое количество гемицеллюлозы и лигнин [49]. Растворимая клетчатка включает в себя декстрин пшеницы, пектин, камеди, β-глюкан, псиллиум и фруктаны, а также некоторую гемицеллюлозу [49]. Эти волокна получают из зерна, фруктов, овощей и бобовых [50]. Как правило, нерастворимые волокна плохо ферментируются кишечными микробами, но они, вероятно, способствуют скорости кишечного транзита и, таким образом, сокращают время, доступное для бактериальной ферментации непереваренных пищевых продуктов в толстой кишке [51]. Растворимые волокна могут быть далее переработаны бактериями в SCFAs в виде метаболитов [52], хотя некоторые из них не ферментируются, включая псиллиум и камеди.
Различные типы бактерий продуцируют разные типы SCFAs [53,54,55,56,57]. Наиболее распространенными SCFAs в толстой кишке человека являются ацетат, пропионат и бутират с молярным соотношением примерно 60:20:20 [58]. Колоноциты поглощают SCFAs через переносчики или простую диффузию. SCFAs транспортируются в различные органы через член 1 семейства 16a переносчиков растворенных веществ (SLC16a1) и SLC5a8, транспортеры для SCFAs [59]. Большая часть ацетата проходит через внутреннюю циркуляцию и превращается в ацетил-КоА для липогенеза или окисления в периферических мышцах. Оставшийся ацетат превращается в бутират и используется колоноцитами [60,61]. Пропионат в первую очередь способствует глюконеогенезу в печени. Некоторые виды бактерий потребляют лактат и сукцинат и превращают их в пропионаты. Эти физиологические функции регулируются SCFAs через рецепторы, связанные с G-белком, включая GPR40, GPR41, GPR43 и GPR120, которые распределены по различным типам клеток. GPR41 и GPR43 высоко экспрессируются в кишечнике [62]. Сообщалось, что у людей уровень SCFAs в кале увеличивается после приема пищи, богатой MACs [63].
4.1.2. ВкладSCFAв развитие кишечного барьера
Бутират является хорошо задокументированным полезным фактором для поддержания здоровья колоноцитов, обеспечивая энергией эпителиальные клетки кишечника, что, вероятно, способствует целостности кишечного эпителия [64]. Бутират подавляет цитокин-индуцированную дисфункцию барьера, изменяя уровни клаудина-2 in vitro [65]. Исследования на животных также показали аналогичное защитное действие не только на кишечный барьер [66,67], но и на эпителиальный барьер дыхательных путей [68]. Фекальный кальпротектин, маркер воспаления кишечника, снижается при введении бутирата пациентам с ЯК [69]. В дополнение к этим эффектам, бутират, по-видимому, поддерживает целостность кишечника, индуцируя экспрессию муцина в толстой кишке, как показано в исследовании in vitro [70]. Кроме того, исследования на животных показывают, что ацетат напрямую активирует инфламмасому с доменом 3 олигомеризации нуклеотидов (NLRP3) в эпителиальных клетках кишечника, что приводит к высвобождению IL-18 [71], что, в свою очередь, способствует целостности кишечного барьера за счет активации IL-18 на эпителиальных клетках мышей [72]. Однако генетический нокаут IL-18 во всем организме или блокирование рецептора IL-18 увеличивает чувствительность к химическим веществам, которые вызывают колит у мышей [73,74], предполагая, что ацетат способствует поддержанию эпителиального барьера посредством передачи сигналов NLRP3, а затем производства IL-18. Пропионат также снижает гиперинтестическую проницаемость, вызванную декстрансульфатом натрия (DSS), за счет улучшения подавления экспрессии ZO-1, окклюдина и E-кадгерина в ткани толстой кишки у мышей [75]. Недавно было показано, что ацетат, пропионат и бутират синергетически способствуют внутриклеточной проницаемости, изменяя экспрессию или распределение TJ, включая ZO-1 [76] in vitro. Наряду с этими результатами, SCFAs признаны ключевым фактором поддержания кишечного барьера (рис. 4).
Рис. 4. Влияние углеводов, доступных микробиоте (MACs), на плотный контакт (TJ).
4.1.3. Вклад пищевых волокон в целостность кишечного барьера
4.2. Нарушение целостности микробиоты и кишечного барьера, вызванное MAC
Кишечные бактерии переваривают ферментируемые MACs и продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые абсорбируются эпителиальными клетками с помощью переносчика семейства растворенных носителей (SLC) или простой диффузии. Ацетат, бутират и пропионат превращаются в ацетил-КоА или пропинил-КоА посредством ацетил-КоА-карбоксилаз ( ACSSs ) или β-окисления с образованием АТФ, который поддерживает гомеостаз клетки, включая функцию TJ. Ацетат активирует нуклеотид-связывающий домен 3 олигомеризации (NLRP3) и способствует секреции IL-18 эпителиальными клетками, что способствует функции TJ. Другие SCFAs также оказывают защитное действие на TJ. MACs также могут вносить вклад в функцию TJ, регулируя рост Akkermansia muciniphilla (A. muciniphilla) или продукцию глюкагоноподобного пептида (GLP) 1 и GLP-2.
5.HFDи желчные кислоты
5.1.HFDи кишечный барьер
5.1.1. Влияние жирных кислот иHFDна кишечный барьер
Рисунок 5. Влияние диеты с высоким содержанием жиров (HFD) и желчных кислот (BAs) на плотный контакт (TJ).
Этиологические исследования показывают связь LCFAs с прогрессированием ВЗК, что означает, что LCFAs изменяют барьерную функцию кишечника у людей. Большое проспективное когортное исследование продемонстрировало взаимосвязь между более высоким потреблением DHA и снижением частоты язвенного колита (ЯК) [108]. Сообщалось также об ассоциации ω-6 и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот ( ПНЖК ) с состоянием ВЗК. Обычно предполагается, что ω-6 ПНЖК запускают или усиливают воспалительные сигнальные пути, тогда как ω-3 ПНЖК обладают противовоспалительным действием [109, 110, 111]. Более высокое потребление ω-3 ПНЖК связано с увеличением соотношения ω-3/ω-6 в мембране эритроцитов у пациентов с ВЗК, находящихся в состоянии ремиссии, по сравнению с теми, у кого был рецидив [112]. Сообщалось, что уровни ω-3 жирных кислот и EPA в сыворотке положительно коррелируют с уровнями провоспалительных цитокинов и активностью заболевания, тогда как сывороточные ω-6 жирные кислоты обратно коррелируют с этими индексами [113].
HFD может вызывать увеличение кишечной проницаемости у мышей или крыс с пониженной экспрессией мРНК или белков TJ, включая клаудины-1, клаудины-2, клаудины-3 и ZO-1 [114,115,116,117]. Более конкретно, у мышей с нокаутом IL-10 с ВЗК, ВЗК-подобный колит спонтанно запускается с увеличением кишечной проницаемости [118]. Было замечено, что диета с высоким содержанием насыщенных жиров способствует развитию иммунного ответа Th1 и увеличивает частоту колита [119]. Эти эффекты, возможно, возникают из-за увеличения популяции Bilophilawadsworthi, сульфитредуцирующего патобионта, через таурин-конъюгацию желчных кислот печени. У мышей, получавших комбинированную диету с высоким содержанием жиров и сахара, наблюдалось увеличение маркеров воспаления в кале с повышенным уровнем протеобактерий в стуле [120]. В соответствии с этими изменениями эти мыши более восприимчивы к DSS-индуцированному колиту. HFD также влияет на секрецию IgA. Уровень секреторного IgA, покрывающего микробиоту кишечника, повышен как у мышей с нормальной диетой, так и у мышей, получавших HFD. Однако это увеличение снижено у мышей, получавших HFD [121]. Следовательно, диета HFD вызывает увеличение кишечной проницаемости за счет подавления TJ и изменяет иммунный ответ, опосредованный T-клетками и плазматическими клетками, продуцирующими IgA, in vivo.
5.1.2. Индуцированная HFD абсорбция ЛПС и барьер в кишечнике
Повышенное всасывание липополисахаридов (ЛПС) из дырявого кишечника было предложено в нескольких исследованиях на мышах, получавших HFD, показавших повышенную проницаемость при повышенных уровнях ЛПС в сыворотке [114, 122]. С другой стороны, мыши, которым вводили ЛПС, демонстрировали снижение уровня холестерина ЛПВП в плазме и повышение уровня триглицеридов в плазме [123]. Когортное исследование на людях также продемонстрировало, что высокий уровень ЛПС в сыворотке у пациентов с диабетом 1 типа связан с высокими уровнями триглицеридов в сыворотке и повышенным диастолическим артериальным давлением [124]. Эти результаты предполагают, что повышенная кишечная проницаемость влияет на дислипидемию через абсорбцию ЛПС (рис. 5). Фактически, мышиные модели показали важность TLR4, рецептора для ЛПС, и его передачи сигналов в индуцированной диетой инсулинорезистентности и атеросклерозе [125]. Мыши с нокаутом TLR4 устойчивы к индуцированной HFD непереносимости глюкозы [126,127], а также к индуцированному HFD атеросклерозу [128]. Точно так же исследования на людях показали, что высокое потребление жиров и углеводов модулирует экспрессию TLR2 и TLR4 в мононуклеарных клетках с повышенным уровнем ЛПС в сыворотке [129, 130]. Кроме того, ЛПС стимулирует дифференцировку Т-хелперных клеток (Th) 17 через TLR4 в ответ на ЛПС [131], что может способствовать индуцированной ЛПС воспалительной реакции, поскольку IL-17A снижает экспрессию рецептора-α, активируемого пролифератором пероксисом ( PPARA ), который является противовоспалительным и подавляет окисление жирных кислот [132]. Расширенное исследование показало, что инфильтрация лейкоцитов в печень и экспрессия мРНК воспалительных цитокинов TLR4 и TLR9 были увеличены у мышей, получавших HFD, у которых кишечный барьер был нарушен совместным введением DSS с HFD, которые подавляли ZO-1 и экспрессию клаудина-1 в толстой кишке, предполагая, что негерметичный кишечник и последующая атака на печень со стороны ЛПС участвуют в патогенезе дисфункции печени [133].
5.2. Изменение микробиома из-за HFD и кишечной проницаемости
Несколько исследований показали изменение микробиома под действием HFD как у животных [134, 135, 136], так и у людей [137 138]. Недавнее исследование продемонстрировало возможность того, что вызванное HFD изменение микробиома косвенно модулирует экспрессию TJ. Постоянное воздействие HFD вызывает нарушения глюкозы, инсулинорезистентность, воспаление и стеатогепатит печени у мышей, что связано с меньшим количеством Butyricicoccus, Clostridium и Turicibacter, также известных как продуценты бутирата. Эти изменения коррелируют со снижением уровней бутирата в толстой кишке, снижением экспрессии окклюдина-1 и ZO-1 в толстой кишке и повышением сывороточной экспрессии ЛПС и мРНК ЛПС-связывающего белка печени [139]. Как описано ранее, A. muciniphila оказывает защитное действие на кишечную проницаемость. Воздействие этих бактерий на дисфункцию кишечного барьера вызывается HFD и связанными с ними системными расстройствами, включая ожирение и СД2. Обилие A. muciniphila отрицательно коррелирует с уровнем глюкозы в крови натощак, соотношением талии и бедер и диаметром подкожных жировых клеток у субъектов с ожирением, а повышенное количество A. muciniphila положительно коррелирует с улучшением маркеров чувствительности к инсулину и других клинических параметров после ограничения калорийности [140]. По сравнению со здоровыми субъектами, у пациентов с T2D меньше фекальных внеклеточных носителей A. muciniphila (AmEVs) [141], которые подавляют увеличение веса, вызванное HFD, повышенный уровень холестерина в плазме, триглицеридов и глюкозы, наряду с понижением регуляции мРНК TLR4 и TJ в кишечнике у мышей [142]. Кроме того, мембранный белок, полученный из A. muciniphila, снижает непереносимость глюкозы и уровни ЛПС в плазме крови наряду с повышением регуляции молекул, связанных с сигнализацией инсулина и клаудином-3 [143]. Эти результаты предполагают, что A. muciniphila оказывает положительное влияние на нарушения, вызванные HFD, и целостность кишечного барьера может быть вовлечена в этот механизм (Рисунок 5).
5.3. Желчные кислоты и кишечная проницаемость
Жирные кислоты напрямую ухудшают функцию TJ и открывают путь утечки. Кроме того, HFD влияет на загрязнение бактериями и усугубляет производство ЛПС. Дисфункция TJ позволяет ЛПС проникать в эпителиальные клетки, где он становится мишенью для иммунных клеток, что вызывает дальнейшее повреждение TJ. HFD также индуцирует секрецию ЖК, которые бактериями превращаются в цитотоксические вторичные ЖК ( SBAs ). Тем не менее, SBAs проявляют защитный эффект на функцию TJ через рецептор желчных кислот, связанный с G-белком (GPBAR1) и фарнезоидный X-рецептор (FXR).
