Аспирин и варфарин в чем разница
Для чего нужны оральные антикоагулянты?
Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.
Классификация антикоагулянтов
Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:
Антикоагулянты непрямого действия
Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).
Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)
| Продукты | Содержание витамина К |
| Зеленый чай, листья | 964 |
| Салат-латук, зеленые листья | 850 |
| Мангольд, листья сырые | 830 |
| Капусты лист | 817 |
| Кочанная капуста, сырая | 487 |
| Брюссельская капуста | 434 |
| Шпинат, листья сырые | 383 |
| Шпинат, листья свежие/замороженные, сваренные | 360 |
| Черный чай, листья | 42 |
| Брюссельская капуста, свежая, замороженная | 289 |
| Цикорий сырой | 231 |
| Салат краснолистный | 210 |
| Брокколи сырая | 205 |
| Соевое масло | 193 |
| Брокколи свежая/замороженная, сваренная | 192 |
| Зеленый лук | 190 |
| Фасоль | 140 |
| Салат Айсберг | 123 |
Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.
В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.
Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.
Классификация антикоагулянтов непрямого действия
Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:
Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.
Показания к назначению пероральных антикоагулянтов
Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:
Аспирин Кардио или варфарин?
Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):
Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.
Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.
Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.
У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.
В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).
Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта
В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.
Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.
Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.
Низкие дозы ВАРФАРИНА И АСПИРИНА в профилактике ИБС
Рисунок 1 Кровоизлияние в мозг Каким пациентам следует назначать антикоагулянты в низких дозах? Насколько значим повышенный риск развития геморрагического инсульта? Тромбоз наблюдается практически во всех случаях внезапной сердечной сме
 |
| Рисунок 1 Кровоизлияние в мозг |
Каким пациентам следует назначать антикоагулянты в низких дозах?
Насколько значим повышенный риск развития геморрагического инсульта?
Тромбоз наблюдается практически во всех случаях внезапной сердечной смерти и трансмурального инфаркта миокарда. Поэтому и возникает вопрос, насколько эффективно антитромботическая профилактика снижает риск, связанный с ишемической болезнью сердца (ИБС), независимо от ее происхождения.
И еще один важный момент: так как коронарный тромб состоит из аггрегированных тромбоцитов и фибрина в различных соотношениях, до какой степени эффективным окажется воздействие на один или оба эти компонента? Недавно проведенное исследование по профилактике тромбозов (ИПТ) проливает свет на некоторые из данных вопросов.
Уже не вызывает сомнения целесообразность применения аспирина в ходе вторичной профилактики, но его роль во вторичной профилактике не определена. По данным исследований, проведенных в Америке и Великобритании, аспирин способствует уменьшению количества ИМ с благоприятным исходом, но не всегда снижает риск смертельного исхода [2]. Доказано, что аспирин увеличивает риск инсультов, обусловленных кровоизлиянием в мозг.
Таблица 1. Число инсультов в зависимости от лечения (общее количество/на 1000 человек в год)
За последние несколько лет удалось убедительно доказать, что более низкие, чем принято использовать, дозы и аспирина, и варфарина могут быть столь же эффективны, как и обычные дозы, в профилактике тромбозов. Применение низких доз снижает риск кровотечения из серозных оболочек.
Сочетание низких доз аспирина и варфарина более действенно, чем применение каждого препарата в отдельности; при этом риск кровотечения не возрастает [3].
ИПТ было предпринято с целью оценить эффективность назначения низких доз аспирина и действенность оральной антикоагуляции низкой интенсивности с помощью варфарина в первичной профилактике ИБС. В отличие от предыдущих британских и американских исследований обследовались мужчины среднего возраста с повышенным риском развития ИБС. Любая, даже минимальная степень риска, обусловленная кровотечением, в этом случае причислялась к категории повышенного риска ИБС. Последний может до некоторой степени нивелироваться путем более эффективного профилактического воздействия (с учетом его преимуществ и недостатков) у пациентов с низким риском, обследованных американскими и британскими специалистами.
 |
| Рисунок 2. Количество массивных и умеренных кровоизлияний у тех, кто принимает варфарин, не вызывает опасений; можно успокоить пациентов, испытывающих тревогу по поводу приема препарата |
Исследование охватывало 108 групп и проводилось в рамках научных исследований в общей практике. Обследовались мужчины в возрасте от 45 до 69 лет. Были представлены все районы Великобритании. После того как были исключены люди среднего возраста, которым не подходила антитромботическая терапия, удалось выявить 10 557 мужчин с высоким риском на основании курения, раннего развития ИБС в семейном анамнезе, индекса массы тела, кровяного давления, общего холестерина и плазменного фибриногена, а также уровней активности фактора VII. Из отобранных мужчин 5499 вошли в группу испытуемых, 5085 были подключены на факториальной стадии, а оставшиеся прошли только начальную стадию, заключавшуюся в назначении варфарина [1].
Была достигнута интенсивность антикоагуляции, соответствующей международному нормализованному уровню (МНУ), составляющему на 1,5 единицы меньше, чем нижний предел 2,0-2,5, считающийся подходящим для больных венозным тромбозом.
Аспирин назначался в дозе 75 мг, в форме, позволяющей контролировать его высвобождение, достигая максимального ингибирования тромбоксана практически при полном отсутствии воздействия на простациклин.
Предварительно проведенное исследование показало, что комбинированный прием аспирина и варфарина не вызывает большего количества желудочных кровотечений по сравнению с приемом одного аспирина [4].
 |
| Рисунок 3. Четыре терапевтические группы и сравнение основных эффектов |
Рассматривались четыре группы: активный аспирин и активный варфарин (АВ); активный варфарин и аспирин-плацебо (В); варфарин-плацебо и активный аспирин (А); аспирин-плацебо и варфарин-плацебо (П).
При анализе понятие «основные эффекты» относится к выявленным воздействиям у всех пациентов, получавших варфарин (ВА+В), по сравнению с теми, кто не получал варфарин вовсе (А+П). Или же речь идет обо всех пациентах, принимавших аспирин (ВА+А), по отношению к тем, кто его не принимал (В+П). (См. рис. 3.)
Результаты представлены для четырех групп по отдельности.
Необходимая средняя стабильная доза варфарина составляла 4,1 мг в день, при этом средний МНУ был 1,47, что на 0,47 отличается от пациентов из группы.
Судя по данным МНУ для варфарина и уровням салицилатов сыворотки, большинство участвовавших в исследовании аккуратно принимали препараты и две трети отведенного на работу с пациентами времени было действительно потрачено на лечение.
 |  |
 |  |
| Рисунок 4. Совокупная доля (%) человек, у которых развилась ИБС, основные эффекты | |
В среднем время наблюдения составило 6,8 года (от 5 до 14 лет). За этот период отмечено 410 серьезных случаев ИБС, из которых 344 пришлось на факториальную группу. Такой уровень заболеваемости составлял 62% от ожидаемого, главным образом за счет падения смертности от ИБС (а также снижения самой заболеваемости) за период исследования.
На рис. 4 показано, что основной эффект от приема варфарина заключался в снижении на 21% всех эпизодов ИБС. Значительное сокращение фатальных исходов ИБС главным образом определило тот факт, что прием варфарина на 17% сократил смертность от всех возможных причин. Основной эффект аспирина заключался в общем снижении всех приступов ИБС на 20%, при этом количество несмертельных эпизодов уменьшилось на 32%, а число смертельных исходов возросло примерно на 12%.
Явный контраст между действием аспирина и варфарина на смертельные и несмертельные исходы оказался статистически достоверным (р=0,008), однако этот результат требует дополнительного подтверждения в ходе других исследований.
 | |
 | |
| Рисунок 5. Совокупная доля (%) пациентов, у которых развилась ИБС в отдельных терапевтических группах | |
На рис. 5 видно, что совместное лечение аспирином и варфарином уменьшает количество всех приступов ИБС на 34% по сравнению с группой, где лечение не проводилось, таким образом пять приступов на 1000 человек, каждый из которых получает лечение в течение года, оказываются предотвращены.
По данным табл. 1, варфарин и аспирин могут уменьшать количество инсультов, но количество эпизодов было недостаточным и результаты оказались статистически недостоверными. Однако комбинированное лечение (ВА) увеличивало риск геморрагического инсульта. Практически все члены этой группы страдали повышенным систолическим давлением по сравнению с теми, кто перенес негеморрагический инсульт, и с теми, у кого вообще не было инсульта. С учетом относительной заболеваемости ИБС и инсультом комбинированное лечение (ВА) предотвратило в 12 раз больше приступов ИБС, чем вызвало инсультов. Последние, как правило, оказывались геморрагическими и со смертельным исходом. Но количество и тяжесть инсультов могут быть снижены, если не назначать ВА пациентам с высоким кровяным давлением.
Во всех четырех группах «молчащие» инфаркты, определяемые только по ЭКГ, встречались одинаково часто. Не обнаружено связи между средним МНУ во время исследования и МНУ непосредственно перед приступом со степенью уменьшения ИБС.
Таблица 2. Количество эпизодов массивных, умеренных и мелких кровоизлияний (в скобках даны случаи со смертельным исходом)
В табл. 2 показано, что значительные эпизоды немозговых кровотечений (потребовавших переливания и/или хирургического вмешательства) встречались чуть чаще у пациентов, находящихся на активном лечении (ВА, В или А) по сравнению с группой плацебо (П), при этом между тремя активными группами различий не отмечалось. Однако менее серьезные кровотечения (включая гематурию) достоверно чаще встречались в группе, где проводилось комбинированное лечение (ВА), чем в любой из других групп, где пациенты получали активное лечение (В или А) или плацебо (П).
Само собой разумеется, что первым профилактическим мероприятием среди мужчин среднего возраста с повышенным риском развития ИБС является здоровый образ жизни. Однако слишком очевидно, что многим мужчинам оказывается трудно соблюдать все предписания, кроме того, поддержание здорового образа жизни не всегда может служить гарантией успеха.
В этих обстоятельствах приходится рассматривать целесообразность фармакологического вмешательства. Врач и пациент, опираясь на результаты данного исследования, должны решать вопрос о лечении в каждом конкретном случае. Нельзя не учитывать личные особенности, а также другие многочисленные факторы, — например, можно назначить варфарин с или без аспирина мужчине среднего возраста с ИБС со смертельными исходами у родителей или близких родственников.
Если доктор и пациент, которые готовы смириться с риском кровотечения при приеме аспирина, узнают, что массивные и средние кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, встречаются реже, чем принято считать, это может избавить их от беспокойства по поводу приема варфарина.
Применять варфарин сложнее, чем аспирин, из-за необходимости повторных измерений МНУ и коррекции дозы, но эта трудность, возможно, проявилась вследствие того, что в исследовании использовались режимы низкой интенсивности. По достижении стабильной дозы МНУ проверяется раз в три месяца, реже, чем это делается в большинстве больниц, где имеются отделения антикоагуляции, ведущие пациентов с более интенсивными режимами.
Разработаны методы самоконтроля и коррекции дозы для поддержания антикоагуляции, подобные методам, используемым пациентами-диабетиками, и они могут пригодиться в будущем.
 |
| Рисунок 6. Сочетанное лечение варфарином и аспирином снижает развитие ИБС на 34% по сравнению с группой, где такая терапия отсутствует |
Данное исследование, в отличие от проведенных американскими и британскими врачами, показало, что сам по себе аспирин не увеличивает риск геморрагического инсульта, возможно благодаря низкой дозе, используемой в ИТП. Как уже отмечалось, роста числа геморрагических инсультов при сочетанной терапии можно с большой вероятностью избежать при тщательном контроле за артериальным давлением и поддержании систолического АД не выше 140 мм рт. ст.
Конечно, лечение аспирином и варфарином обходится дешево по сравнению с другими фармакологическими подходами к первичной профилактике, даже с учетом необходимости анализов крови и мониторинга дозы при приеме варфарина [5].
Кроме результатов, имеющих непосредственное клиническое значение, полученные данные подчеркивают целесообразность дальнейшего изучения режимов, модифицирующих одновременно и функцию тромбоцитов, и отложение фибрина.
Отсутствие явной связи между интенсивностью антикоагуляции, определяемой по МНУ, и сокращением числа приступов ИБС не подтверждается данными других исследований, согласно которым интенсивность антикоагуляции прямо связана с положительным воздействием. Этот важный вопрос требует уточнения в ходе дальнейших исследований: если подтвердятся результаты ИТП, это даст возможность проще и безопаснее использовать различные сочетания оральных антикоагулянтов. В настоящее время проводится дальнейший анализ этих данных.
Литература
1. General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. A report from the MRC’s General Practice Research Framework // Lancet; 1998: 351: 233-241.
2. Hennekens C. H., Buring J. E., Sandercock P., Collins R., Peto R. Aspirin and other antiplatelet agents in the secondary’ and primary prevention of cardiovascular disease // Circulation 1989; 80: 749-756.
3. Meade T. W. Oral anticoagulants in the secondary and primary prevention of myocardial infarction and coronary death. In: Oral Anticoagulants. Eds: Poller L, Hirsh J. Arnold, Hodder Headline Group, London 1996: 132-142.
4. Prichard P. J., Kitchingman G. K., Walt R. P., Daneshmend T. K., Hawkey C. J. Human gastric mucosal bleeding induced by low-dose aspirin, but not warfarin // B. M. J. 1989; 298: 493-496.
5. Verheugt F. W. A. Aspirin, the poor man’s statin? // Lancet; 1998; 351: 227-228.
Архив
АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ
G. Y. H. Lip, C. J. Boos
Heart 2006;92:155–161.
Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная стойкая тахиаритмия, существенно повышающая заболеваемость и смертность. На ФП приходится 1% всех затрат на здравоохранение Великобритании. Частота ФП в значительной степени зависит от возраста. Она достигает 5% среди лиц старше 65 лет и около 10% — в популяции пациентов старше 80 лет. Учитывая четкую тенденцию к старению популяции, удлинение выживаемости пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и доминирование ФП среди пожилых пациентов, груз ФП на систему здравоохранения критически возрастает. Действительно, частота госпитализации пациентов с ФП увеличилась за последние годы в два-три раза, а частота ФП может удвоиться в следующих двух поколениях.
ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ И РИСК ИНСУЛЬТА
ФП выступает независимым предиктором смертности, а также является фактором высокой заболеваемости и смертности от инсульта, тромбоэмболий и сердечной недостаточности, оказывая отрицательное влияние на качество жизни больных. Во всех возрастных группах ФП сопряжена с повышением риска инсульта в 4–5 раз. На нее приходится 10–15% всех ишемических инсультов и около четверти инсультов у пациентов старше 80 лет. Частота инсульта составляет приблизительно 5% для первичных эпизодов и 12% в год для повторных событий. Действительно, скорригированная по возрасту распространенность ФП у пациентов с ишемическим инсультом возросла более чем на 40% уже за последние 30 лет. У пациентов с ФП, перенесших инсульт, исходы заболевания, как правило, хуже, смертность, заболеваемость и инвалидизация — выше, сроки пребывания в стационаре — больше, а прогноз относительно выживаемости — хуже по сравнению с пациентами, перенесшими инсульт без ФП.
Даже у пациентов с пароксизмальной (прекращающейся спонтанно) и персистирующей (продолжающейся более семи дней или требующей кардиоверсии) ФП риск инсульта аналогичен таковому у пациентов с постоянной ФП. У пациентов с бессимптомной ФП, как правило, имеет место сердечная патология невысокой степени тяжести (т. е. частота возникновения ИБС — ниже, а функция левого желудочка — лучше), однако нередко присутствуют цереброваскулярные нарушения; важно, что отсутствие симптомов не свидетельствует о более благоприятном прогнозе.
Ишемические инсульты у пациентов с ФП часто вызваны кардиоэмболиями, чаще всего — из ушка левого предсердия. Кроме того, при ФП имеются компоненты триады тромбогенеза по Вирхову: патологический кровоток (стаз в левом предсердии или в результате снижения функции левого желудочка), изменения сосудистой стенки (повреждение эндотелия/эндокарда или другое органическое поражение сердца) и нарушение равновесия составляющих крови (расстройства процессов коагуляции, фибринолиза, тромбоцитарных функций и тому подобное), что способствует протромботическому состоянию или гиперкоагуляции. При ФП внутрисердечный тромб in situ содержит в основном фибрин и аморфные элементы, тогда как тромбоэмболы преимущественно состоят из фибрина и тромбоцитов. Учитывая данный факт, можно объяснить возможность профилактики тромбоэмболий с патофизиологической точки зрения на фоне антикоагулянтной терапии у больных с ФП. Действительно, нарушения тромбоцитарных функций, наблюдающиеся у больных с ФП, могут отражать в большей степени фоновое сосудистое заболевание, т. е. они не вызваны собственно ФП с присущими данной аритмии расстройствами коагуляции. Следует отметить, что нарушения гемостаза у больных с ФП мало зависят от фонового структурного заболевания сердца или этиологии ФП, однако антитромботическая терапия и кардиоверсия способны повлиять на них. Кроме того, описанные нарушения связаны с неблагоприятными исходами, такими как инсульты и сосудистые катастрофы.
АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С ФП
Варфарин по сравнению с другими средствами и плацебо
В 5 рандомизированных контролированных клинических исследованиях сравнивалась эффективность варфарина и других препаратов с плацебо для первичной профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП. В исследовании EAFT (1993) выполнялось сравнение эффективности варфарина, аспирина и плацебо у пациентов с неклапанной ФП, перенесших транзиторную ишемическую атаку либо инсульт на протяжении предшествующих трех месяцев.
В недавнем мета-анализе 13 исследований (n = 14 423) тромбопрофилактики ФП варфарин в соответствующей дозе достоверно снижал риск ишемического инсульта или системной эмболии по сравнению с плацебо (относительный риск (ОР) 0,33, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,24–0,45). Степень снижения риска инсульта существенно не отличалась в исследованиях первичной профилактики и исследовании вторичной профилактики (относительное снижение риска (ОСР) на 59% в противовес 68%), при этом абсолютное снижение риска оказалось более значительным для вторичной профилактики инсульта (8,4% в год; лечение 12 пациентов в год для предотвращения одного случая инсульта), чем для первичной профилактики (соответственно 2,7% и лечение 37 пациентов в год). Частота внутричерепных кровоизлияний составляла в среднем 0,3% в год при использовании пероральных антикоагулянтов по сравнению с 0,1% на фоне плацебо (недостоверная разность). Более того, пероральная антикоагуляция снижает смертность от всех причин (ОР 0,69, 95% ДИ 0,53–0,89).
Важно отметить, что протоколы упомянутых исследований в значительной мере отличались, в частности по степени антикоагуляции (целевой диапазон международного нормализованного соотношения (МНС) 1,4–4,5 для 5 исследований), продолжительности наблюдения и критериям включения. Во всех исследованиях использовался пероральный антагонист витамина К — варфарин, за исключением исследования EAFT с применением фенпрокумона или аценокумарола.
Аспирин в противовес плацебо
Мета-анализ шести основных рандомизированных исследований эффективности аспирина по сравнению с плацебо засвидетельствовал, что на фоне аспирина риск инсульта достоверно снижается: на 22% (95% ДИ 2–38%) без достоверного возрастания риска массивных кровотечений. Применение аспирина сопровождалось абсолютным снижением риска на 1,5% в год при проведении первичной профилактики и 2,5% — при вторичной профилактике (количество пациентов, которых необходимо лечить на протяжении года, составляло 67 и 40 соответственно). В упомянутых исследованиях доза аспирина находилась в пределах 50–1200 мг в сутки. Более того, критерии включения и продолжительность наблюдения существенно отличались в различных исследованиях (1,2–4 года). Показанную в шести исследованиях тенденцию к снижению частоты инсульта на фоне аспирина в основном обеспечили результаты исследования SPAF (1994) — единственного исследования, в котором проявились достоверные преимущества, хотя эффект аспирина был не настолько выражен у пациентов старше 75 лет при профилактике тяжелых или повторных инсультов.
Анализ подтипов инсульта свидетельствует о том, что целесообразность назначения аспирина преимущественно обусловлена снижением вероятности неинвалидизирующего (скорее чем инвалидизирующего) инсульта. Степень ОСР на фоне аспирина по сравнению с плацебо (22%) подобна степени снижения риска инсульта (22%) на фоне антитромбоцитарной терапии у больных сосудистыми заболеваниями с высокой степенью риска в анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration (1999). Поскольку ФП часто сопровождает сосудистые заболевания, эффект профилактики инсульта при использовании аспирина в большей степени может отражать влияние аспирина на сосудистую патологию, а не на ФП.
Варфарин по сравнению с аспирином
Мета-анализ 5 рандомизированных исследований по сравнению эффективности аспирина и варфарина для первичной профилактики инсульта у больных с ФП (Hart R.G., 1999) показал, что на фоне применения варфарина по сравнению с аспирином достоверно снижался риск инсульта — на 35% (95% ДИ 14–51%, p = 0,003, лечение 71 пациента на протяжении года для предотвращения одного случая). Приведенные данные подтвердились в относительно недавнем мета-анализе Lip и Edwards (2005), в котором варфарин в соответствующей дозе оказался эффективнее аспирина с точки зрения снижения риска ишемического инсульта или системной эмболии (ОР 0,59, 95% ДИ 0,40–0,86). Если принимать во внимание только ишемические инсульты, степень ОСР при применении варфарина составляла 44% (95% ДИ 24–59%, Р 75 лет; систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст., дисфункция левого желудочка (эхокардиографическое исследование или клинические признаки)
Гипертензия в анамнезе, отсутствие признаков высокого риска
Отсутствие гипертензии в анамнезе и признаков высокого риска
Все пациенты с ранее перенесенной транзиторной ишемической атакой или цереброваскулярной катастрофой; все пациенты ≥ 75 лет с диабетом или гипертензией; все пациенты с клиническими признаками поражения клапанов, сердечной недостаточности, патологии щитовидной железы, нарушениями функции левого желудочка
Все пациенты ≥ 65 лет со следующими клиническими факторами риска: сахарный диабет, гипертензия, поражение периферических сосудов, ИБС; все пациенты ≥ 65 лет, не относящиеся к группе высокого риска
Все пациенты 75 лет; умеренное или выраженное снижение функции левого желудочка с сердечной недостаточностью либо без таковой; гипертензия или диабет
Возраст 65–75 лет без других факторов риска
Возраст 3,0 значительно возрастает риск геморрагий, тогда как при уровне МНС 75 лет) с ФП, хотя данная категория больных была недостаточно представлена в исследованиях антитромботической терапии. Большинство из них относятся к категории высокого риска. В то же время у таких пациентов нередко имеются сопутствующие заболевания и они получают полимедикаментозное лечение, что способствует повышению риска кровотечения. Следовательно, необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также оценка биологического (а не хронологического) возраста, поскольку у физически сохранного и активного лица пожилого возраста с хорошим качеством жизни профилактика инсульта может быть оправданной. В исследовании BAFTA будут оцениваться риск и польза терапии аспирином 75 мг в сутки по сравнению с подобранной дозой варфарина у пожилых пациентов (старше 75 лет) с ФП в условиях первичной практики.
Применение АВК, таких как варфарин, также связано с определенными практическими проблемами. Действие варфарина характеризуется медленным (на протяжении нескольких дней) началом и прекращением действия, с большими колебаниями зависимости эффекта от дозы у различных пациентов и у одного и того же пациента. Терапевтический диапазон для варфарина также узкий, что требует проведения частых венепункций и коррекции дозы для поддержания целевого диапазона МНС 2,0–3,0. Сохранение данного терапевтического диапазона имеет большое значение, учитывая повышение вероятности ишемического инсульта при МНС 3,0 резко возрастает риск внутричерепных кровоизлияний.
Кроме того, действие варфарина зависит от ряда пищевых и лекарственных взаимодействий, наличия печеночной дисфункции, содержания витамина К в потребляемых продуктах и генетических колебаний активности энзимов, а также от употребления алкоголя.
Несмотря на убедительные доказательства в пользу клинической эффективности варфарина, ряд наблюдений свидетельствует, что в действительности терапия варфарином назначается менее чем половине пациентов, которым показан данный препарат. Более того, даже среди пациентов, которым назначен варфарин (при ФП), терапевтический уровень антикоагулянтного эффекта (МНС 2,0–3,0) достигался лишь на протяжении 50% времени, с большей тенденцией к сохранению на субтерапевтическом уровне (МНС 3,0, а в 16,7% — 35 дней.
Альтернативой АВК может стать комбинация антитромбоцитарных средств клопидогреля и аспирина, позволяющая избежать необходимости контроля антикоагуляции. Данная гипотеза проверяется в исследовании ACTIVE, в котором впервые сравнивается эффективность клопидогреля и аспирина в противовес варфарину (ACTIVE W) или аспирину (ACTIVE А) для профилактики сосудистых событий у больных с ФП (постоянной, пароксизмальной или персистирующей). Однако при оценке комбинации аспирин + клопидогрель следует учитывать отсутствие снижения индексов тромбогенеза при ФП. В исследовании MATCH (2002) такая комбинированная терапия не обеспечила значительных клинических преимуществ, однако существенно увеличила риск кровотечений. Исследование в ветви ACTIVE W было прекращено в сентябре 2005 г. по рекомендации комитета по контролю безопасности, поскольку были выявлены преимущества варфарина по сравнению с комбинацией аспирин + клопидогрель в профилактике сосудистых событий.
Идрапаринукс — длительно действующий непрямой ингибитор фактора Ха, представляющий собой синтетический аналог антитромбин-связывающей пентасахаридной последовательности, содержащейся в гепарине и низкомолекулярном гепарине. В исследовании AMADEUS сравнивается эффективность подкожного введения идрапаринукса один раз в неделю с варфарином в тромбопрофилактике инсульта у больных ФП. Впрочем, остается оценить риск кровотечения при введении препарата один раз в неделю без специфического антидота. Пероральные ингибиторы фактора Ха также находятся на стадии клинической разработки и могут также стать альтернативой АВК.
ФП существенно повышает заболеваемость и смертность, а инсульт является самым тяжелым осложнением ФП. АВК, такие как варфарин, являются основой современной практики антикоагуляции у пациентов с ФП при умеренной или высокой степени риска инсульта. Применение аспирина показано пациентам с более низким риском инсульта или больным с непереносимостью АВК. Следует тщательно объяснять пациентам основания для проведения антикоагулянтной терапии до начала лечения, поощрять использование согласованных рекомендаций и схем стратификации риска, обеспечивая их внедрение в клиническую практику.