Ацетилхолинэстераза в нервно мышечном синапсе что делает
Ацетилхолинэстераза в нервно мышечном синапсе что делает
В связи с достаточно большим размером нервно-мышечного соединения оно является одним из немногих синапсов нервной системы, в котором раскрыты практически все детали химического проведения.
Так, известны следующие фазы процесса образования и выделения ацетилхолина в этом соединении.
1. Маленькие везикулы размером около 40 нм формируются в аппарате Гольджи в теле мотонейрона спинного мозга. Затем эти везикулы транспортируются аксоплазмой, которая «течет» внутри аксона на всем его протяжении от тела клетки в спинном мозге до периферических нервных окончаний аксона в нервно-мышечном соединении. Около 300000 этих маленьких пузырьков собираются в нервных окончаниях одиночной концевой пластинки в скелетной мышце.
2. Ацетилхолин синтезируется в цитозоле окончания нервного волокна и сразу же транспортируется через мембраны везикул внутрь, где он хранится в высокой концентрации (около 10000 молекул ацетилхолина в каждой везикуле).
3. Прибытие потенциала действия в нервное окончание открывает большое количество электроуправляемых кальциевых каналов в мембране нервного окончания. В результате концентрация ионов кальция с внутренней стороны мембраны окончания повышается более чем в 100 раз, что, в свою очередь, увеличивает скорость слияния везикул ацетилхолина с мембраной окончания примерно в 10000 раз. Это слияние приводит к разрыву множества везикул и делает возможным экзоцитоз ацетилхолина в синаптическое пространство. В ответ на каждый потенциал действия обычно разрываются около 125 везикул. Через несколько миллисекунд ацетилхолин расщепляется ацетилхолинэстеразой на ион ацетата и холин, который активно реабсорбируется внутрь нервного окончания, где используется для формирования нового ацетилхолина. Эта последовательность событий происходит в течение 5-10 мсек.
4. В нервном окончании количества доступных для использования везикул достаточно для передачи лишь нескольких тысяч импульсов с нерва на мышцу. Следовательно, для непрерывного функционирования нервно-мышечного соединения необходимо быстрое образование новых везикул. В течение нескольких секунд после окончания каждого потенциала действия в мембране нервного окончания появляются окаймленные ямки. Их появление связано с функцией сократительных белков нервного окончания, особенно белка клатрина, который прикрепляется к мембране в области образования везикул. В течение примерно 20 сек белки сокращаются, вызывая отрыв ямок от внутренней стороны мембраны с формированием новых везикул. Через несколько секунд внутрь этих везикул транспортируется ацетилхолин, и везикулы готовы для нового цикла выделения ацетилхолина.
Выделение ацетилхолина из синаптических пузырьков в пресинаптической мембране нервно-мышечного соединения.
Обратите внимание на близость участков освобождения медиатора в пресинаптической мембране к ацетилхолиновым рецепторам мембраны мышечного волокна в устьях субневральных углублений.
Лекарственные средства, усиливающие или блокирующие передачу в нервно-мышечном соединении
Лекарственные средства, стимулирующие мышечное волокно подобно ацетилхолину. Многие химические соединения, включая метахолину карбахол и никотин, оказывают такое же влияние на мышечное волокно, как и ацетилхолин. Различие между действием этих лекарственных веществ и ацетилхолином заключается в том, что лекарства не расщепляются холинэстеразой или разрушаются так медленно, что их действие часто продолжается от нескольких минут до нескольких часов. Эти лекарственные вещества вызывают локальную деполяризацию мембраны мышечного волокна в области двигательной концевой пластинки, где располагаются рецепторы для ацетилхолина. В результате каждый раз после восстановления мышечного волокна от предыдущего сокращения эти деполяризованные за счет утечки ионов области инициируют новый потенциал действия, вызывая состояние мышечного спазма.
Лекарственные средства, стимулирующие нервно-мышечное соединение путем инактивации ацетилхолинэстеразы. Хорошо известны три лекарственных средства (неостигмину физостигмин и диизопропилфторфосфат), которые инактивируют ацетилхолинэстеразу в синапсах, в результате гидролиз ацетилхолина не происходит. С каждым последующим нервным импульсом накапливается дополнительный ацетилхолин, повторно стимулирующий мышечное волокно. Это вызывает мышечный спазм даже при незначительном числе нервных импульсов, поступающих к мышце. К сожалению, это может привести к смерти за счет удушья из-за ларингоспазма.
Неостигмин и физостигмин, соединяясь с ацетилхолинэстеразой, могут тормозить ее действие в течение нескольких часов, затем данные вещества отделяются от ацетилхолинэстеразы, и она вновь становится активной. Напротив, диизопропилфторфосфат, который является боевым отравляющим нервно-паралитическим газом, инактивирует ацетилхолинэстеразу в течение недель, что делает этот газ смертельно опасным.
Лекарственные вещества, блокирующие передачу в нервно-мышечном соединении. Группа лекарственных веществ, известных как курареподобные вещества, могут предупреждать проведение импульсов с нервного окончания на мышцу. Например, D-тубокурарин блокирует действие ацетилхолина на ацетилхолиновые рецепторы мышечного волокна, предупреждая повышение проницаемости каналов мышечной мембраны до уровня, достаточного для возникновения потенциала действия.
Ацетилхолинэстераза в нервно мышечном синапсе что делает
Ацетилхолин (АХ) служит медиатором постганглионарных синапсов окончаний парасимпатических нервов. Ацетилхолин (АХ) в высокой концентрации содержится в синаптических пузырьках (везикулах), плотно расположенных в аксоплазме пресинаптических окончаний. АХ образуется из холина и активированного ацетата (ацетилкоэнзима А); эту реакцию катализирует цитоплазматический фермент ацетилхолинтрансфераза.
Перенос высокополярного холина в аксоплазму осуществляет специфический холиновый переносчик, расположенный в мембранах окончаний холинергических аксонов и субпопуляции везикул. Во время непрерывной или интенсивной стимуляции этот переносчик обеспечивает стабильный синтез и высвобождение АХ. Образовавшийся АХ транспортируется в пузырьки везикулярным транспортером (переносчиком) АХ. Механизм высвобождения АХ до конца не изучен.
Заполненные ацетилхолина (АХ) везикулы прикрепляются к цитоскелету белком синапсином. Это обеспечивает группирование везикул вблизи пресинаптической мембраны, одновременно препятствуя их слиянию друг с другом. Предполагается, что во время активации мембраны нервного волокна ионы Са 2+ попадают в аксоплазму через потенциалзависимые каналы и активируют протеинкиназы, фосфорилирующие синапсин.
В итоге расположенные рядом с мембраной везикулы отделяются от цитоскелета и сливаются с пресинаптической мембраной. В результате слияния содержимое везикул попадает в синаптическую щель; одновременно с этим специфический холиновый переносчик встраивается в плазматическую мембрану. АХ быстро диффундирует через синаптическую щель (молекула АХ чуть больше 0,5 нм; размер синаптической щели составляет 20-30 нм). На постсинаптической мембране эффекторной клетки АХ связывается со своими рецепторами.
Эти рецепторы также активируются алкалоидом мускарином, поэтому их называют мускариновыми (М) холинорецепторами. Действие ацетилхолина (АХ) на ганглионарные рецепторы и рецепторы на двигательной концевой пластинке можно воспроизвести никотином; эти рецепторы называются никотиновыми (N)холинорецепторами
Выделившийся ацетилхолин (АХ) быстро подвергается гидролизу и инактивируется специфической ацетилхолинэстеразой (АХЭ), расположенной в пре- и постсинаптических мембранах (базальной пластинке двигательных концевых пластин), либо неспецифической сывороточной холинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) — водорастворимым ферментом, который находится в сыворотке и интерстициальной жидкости.
М3-холинорецепторы отвечаютза регуляциютонуса гладкой мускулатуры. Например, в кишечнике и бронхахактивация этих рецепторов стимулирует фосфолипазу С, деполяризацию мембраны и повышает мышечный тонус. М3-холинорецепторы также находятся в железистом эпителии, в котором происходит активация фосфолипазы С и секреторной активности. В ЦНС представлены все подтипы М-холинорецепторов, где они отвечаютза различные процессы: от регуляции активности коры, процессов памяти и обучения, обработки болевой импульсации до двигательного контроля на уровне ствола мозга.
Ацетилхолин (АХ) расслабляет тонус мышц кровеносных сосудов. Действие это непрямое, оно обусловлено стимуляцией М3-холинорецепторов эндотелиальных клеток, которые в ответ высвобождают NO (оксид азота — эндотелиальный сосудорасширяющий фактор). Оксид азота диффундирует в гладкомышечные клетки, где вызывает расслабление тонуса, обусловленного их сокращением.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»
Холинэстераза
Добавить в корзину
Холинэстеразы являются группой ферментов, гидролизирующих сложные эфиры холина. Известно два типа холинэстеразы: ацетилхолинэстераза, иначе называемая истинной холинэстеразой, и псевдохолинэстераза. Ацетилхолинэстераза в значительном количестве присутствует в эритроцитах и нейронах. Псевдохолинэстераза имеется в плазме, печени, поджелудочной железе, сердце и ряде других тканей. Псевдохолинэстераза также известна, как бутирилхолинэстераза.
Описание исследования
Холинэстеразы необходимы для нормального функционирования нервной системы. Ацетилхолинэстераза в организме необходима для следующих процессов:
Проблемы, вызванные аномальным уровнем ацетилхолинэстеразы и псевдохолинэстеразы, могут быть связаны с воздействием ингибиторов холинэстеразы (к ним относится ряд пестицидов) или дефектами в ферментах, обусловленными генетическими сбоями. Анализ крови на холинэстеразу используются для оценки уровня этих двух ферментов в крови.
Этот тест важен для оценки рисков послеоперационного паралича после применения мышечного релаксанта сукцинилхолина. Тестирование на псевдохолинэстеразу может использоваться перед проведением хирургической операции, для определения способности организма пациента взаимодействовать с анестетиком.
Уровень этого фермента также является индикатором риска отравления фосфорорганическими инсектицидами у работников сельской промышленности, регулярно контактирующих с этими препаратами, являющимися ингибиторами холинэстеразы. Если у родственников пациента отмечается чувствительность к анестетику сукцинилхолину, то ему перед хирургической операцией обычно назначают тест на холинэстеразу.
Интерпретация результатов
Результаты лабораторных исследований на холинэстеразу должны интерпретироваться в контексте информации, полученной при других видах обследований. В ряде случаев для более точной постановки диагноза может потребоваться проведение дополнительных видов обследования. Не следует пытаться самостоятельно истолковать результаты анализа на холинэстеразу, следует прибегнуть к помощи специалиста. В норме значение уровня холинэстеразы могут колебаться в достаточно широком интервале.
Следующие проблемы могут вызывать понижение уровня холинэстеразы:
Небольшое снижение холинэстеразы может отмечаться при беременности и принятии оральных контрацептивов. В некоторых случаях отмечается увеличение уровня холинэстеразы, которая может быть обусловлено разнообразными причинами, например, избытком веса, нефрозом, злоупотреблением алкоголем, экссудативной энтеропатией
Подготовка к исследованию
Принятие определенных препаратов может повлиять на результаты анализа. По этой причине необходимо проинформировать работников лаборатории перед сдачей анализа о принимаемых препаратах. Это поможет правильно интерпретировать результаты анализа и избежать их искажение
ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К АНАЛИЗАМ КРОВИ
Кровь берется из вены. Необходимо соблюдать общие рекомендации:
Лечение психических расстройств (ингибиторы холинэстеразы)
Ингибиторы холинэстеразы также имеют названия ингибиторов ацетилхолинэстеразы (AChE) или антихолинэстераз.Они представляют собой группу препаратов, которые блокируют нормальное расщепление ацетилхолина (АХ) на ацетат и холин и тем самым увеличивают как уровни, так и продолжительность действия ацетилхолина в центральной и периферической нервной системе. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы чаще всего используют при лечении нейрогенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и деменция тела Леви. Различные физиологические процессы при этих дегенеративных нарушениях разрушают клетки, которые продуцируют АХ, и тем самым снижают холинергическую передачу в разных областях мозга. Препараты, ингибирующие холинэстеразу, ингибируют активность AChE и поддерживают уровень ACh, уменьшая скорость его распада.
Кроме того, ингибиторы холинэстеразы часто используются у пациентов с миастенией. Повышенный уровень ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, следовательно, приводит к повышенной активации рецепторов ACh, обнаруженных на постсинаптических мембранах, что приводит к улучшению мышечной активации, сокращения и силы. В конце терапии вводят ингибиторы холинэстеразы, чаще всего неостигмин, чтобы обратить вспять эффекты недеполяризующих мышечных агентов, таких как рокуроний.
Ингибиторы холинэстеразы также необходимы для применения при подозрении на антихолинергическое отравление. Симптомы антихолинергического отравления включают вазодилатацию, ангидроз, мидриаз, бред и задержку мочи. Другие менее распространенные показания к применению ингибиторов холинэстеразы включают лечение пациентов с диагнозом определенных психических расстройств, таких как шизофрения, и лечение глаукомы путем сброса давления водянистой влаги.
Ингибиторы холинэстеразы функционируют, подавляя холинэстеразу от гидролиза ацетилхолина до компонентов ацетата и холина, что позволяет увеличить доступность и продолжительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях. Фермент холинэстераза имеет два активных сайта: анионный сайт, образованный триптофаном, и эстерактический сайт, образованный серином. Ингибиторы холинэстеразы, такие как органофосфаты, препятствуют расщеплению холинэстеразы ацетилхолином путем взаимодействия с сайтинэстерактическим сайтом. В результате ацетилхолин будет продолжать накапливать и активировать связанные рецепторы.
Ингибиторы холинэстеразы классифицируют как обратимые, необратимые или псевдообратные. Обратимые ингибиторы холинэстеразы обычно используются в терапевтических целях. Напротив, необратимые и псевдообратимые ингибиторы часто используются в пестицидах и для биологической войны (нервные агенты).
Ингибиторы холинэстеразы увеличивают общее количество доступного ацетилхолина. Таким образом, могут присутствовать симптомы чрезмерной стимуляции парасимпатической нервной системы, такие как повышенная гиперчувствительность, гиперсекреция, брадикардия, миоз, диарея и гипотония.
Из-за способности повышать тонус блуждающего нерва через активацию парасимпатической нервной системы необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов холинэстеразы лицам, страдающим брадикардией или заболеваниями сердечной проводимости, такими как синдром слабости синусового узла. Эти люди подвергаются риску обморока и падений. Осторожность также рекомендуется пациентам, принимающим антигипертензивные препараты в связи с возможностью развития тяжелой гипотонии. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы также противопоказаны пациентам с язвой желудка из-за повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Пациенты с задержкой мочи также не должны получать ингибиторы холинэстеразы из-за риска повышенной задержки. Этот эффект особенно заметен у пациентов, проходящих лечение от деменции и болезни Альцгеймера, поскольку недержание мочи является частой клинической особенностью у этих пациентов. Назначение пациентам с предшествующими аллергиями или повышенной чувствительностью к ингибиторам холинэстеразы и ее производным также противопоказано.
Ацетилхолинэстераза
Из Википедии — свободной энциклопедии
• perinuclear region of cytoplasm
• retina development in camera-type eye
100.49 – 100.49 Mb
137.29 – 137.29 Mb
Ацетилхолинэстераза (сокр. АХЭ, англ. AChE, КФ 3.1.1.7) — гидролитический фермент из семейства эстераз, который содержится в синапсах и катализирует гидролиз нейромедиатора ацетилхолина до холина и остатка уксусной кислоты. Реакция, катализируемая ацетилхолинэстеразой, необходима для дезактивации ацетилхолина в синаптической щели и перехода клетки-мишени в состояние покоя (например, для расслабления мышечной клетки). Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы (фосфорорганические инсектициды, ДФФ, зарин, зоман и V-газы, фасцикулин и некоторые другие пептиды змеиных ядов) — мощные токсины, воздействие которых на организм человека обычно приводит к смерти от судорог дыхательной мускулатуры.
Ген, кодирующий фермент ацетилхолинэстеразу у человека, находится на длинном плече седьмой хромосомы. [1] [2]
У человека за счёт альтернативного сплайсинга образуется четыре изоформы AChE — T, H, R и 4 [3].
В синапсах (в частности, в концевых пластинках нервно-мышечных синапсов) AChE присутствует в виде тетрамера изоформы T?, присоединённого к коллагеноподобному белку, который кодируется отдельным геном COLQ[4]. Мутация этого гена является одной из наиболее распространённых причин наследственной миастении (myasthenia gravis) [5]. C помощью коллагеноподобного «хвоста» ацетилхолинэстераза прикрепляется к протеогликану перлекану, входящему в состав базальной пластинки синапса. Перлекан, в свою очередь, присоединяется к дистрогликановому комплексу, встроенному в постсинаптическую мембрану мышечной клетки [6].
Ацетилхолинэстераза обнаружена в плазматических мембранах эритроцитов (изоформа H, заякоренная в мембране с помощью присоединенной жирной кислоты) [3] [4] и является Yt-антигеном крови. [3] [4] [5] Вариант His-353 (обычный вариант с гистидином в 353 положении цепи) соответствует группе Yt(a), редкий вариант Asn-353 — группе Yt(b).