Ацетилсалициловая кислота в чем растворяется
Проблемы безопасности при использовании препаратов ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений
В настоящем обзоре представлены данные о проблемах назначения ацетилсалициловой кислоты в широкой клинической практике. Рассмотрены вопросы, касающиеся возможностей профилактики поражений желудочно-кишечного тракта.
This review present data on problems in using of acetilsalicylic in cardiovascular prevention. The questions concerning opportunities of prevention of defeats of a gastrointestinal path are considered.
Лечение низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) (в монотерапии или в комбинации с другими антитромбоцитарными препаратами) на сегодняшний день является основой вторичной профилактики при ишемической болезни сердца. Длительная терапия низкими дозами АСК рекомендована больным со стабильной ишемической болезнью сердца, у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST, после реваскуляризации [1–3].
Применение низких доз АСК в первичной профилактике вызывает больше вопросов. Здесь, при определении показаний к назначению АСК, ключевое значение приобретает соотношение пользы от назначения препарата и риском, связанным с его использованием. В настоящее время рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии предусматривают назначение АСК больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, а также при снижении функции почек при условии хорошего контроля за артериальным давлением (АД) [4]. Выделение именно этих групп больных базируется на результатах субанализа исследования HOT. В этом исследовании участвовало 18 750 больных с артериальной гипертензией (АГ). Одной из задач исследования было оценить эффективность для первичной профилактики терапии АСК в дозе 75 мг/сут. Было показано снижение риска всех сердечно-сосудистых событий на 15% и инфаркта миокарда на 36%. Однако риск кровотечений увеличивался в 1,65 раза. Субанализ показал наиболее значимую эффективность применения АСК у больных с уровнем креатинина выше 1,3 мг/дл, АД выше 180/107 мм рт. ст. и у больных с высоким и очень высоким риском сердечно-сосудистых событий. При этом в этих группах не наблюдается значимого увеличения риска кровотечений [5].
Метаанализ трех основных исследований (JPAD, POPADAD и ETDRS), где АСК использовалась в качестве средства первичной профилактики у больных с сахарным диабетом, показал снижение риска всех сердечно-сосудистых событий на 9%. Именно поэтому применение низких доз АСК у больных с диабетом должно базироваться на индивидуальной оценке риска. Соотношение риск/польза склоняется в сторону большей полезности лишь у больных с высоким дополнительным риском [6].
Хотя применение АСК в первичной профилактике показано только больным высокого риска, АСК остается наиболее часто назначаемым в рутинной практике антитромбоцитарным препаратом. При опросе пациентов двух семейных клиник Канады оказалось, что лица старше 50 лет в 39% случаев регулярно получают АСК, причем 53% пациентов получают АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых и 46% с целью вторичной профилактики. Частота назначения АСК возрастает с возрастом. В возрастной группе 50–59 лет АСК получают 24% пациентов, в возрасте 70–79 лет — 48%. С возрастом возрастает пропорция больных, получающих АСК для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [7]. При анализе 131 050 электронных карт больных, наблюдавшихся врачами общей практики в США, в период с 2008 по 2011 год оказалось, что доля больных, получающих АСК в рамках первичной профилактики осложнений, растет, несмотря на то, что польза от назначения АСК всем больных с АГ, сахарным диабетом, дислипидемией не является доказанной [8]. Широкое применение АСК делает особенно актуальной задачу оценки риска осложнений антитромбоцитарной терапии и поиск возможных путей профилактики этих осложнений.
Влияние антитромбоцитарных препаратов на состояние желудочно-кишечного тракта
Ульцерогенное действие АСК складывается из прямого повреждающего действия кислоты на слизистую оболочку ЖКТ и воздействия на синтез простагландинов. В синтезе простагландинов участвует фермент циклооксигеназа 1-го типа (ЦОГ-1), которую и блокируют нестероидные противоспалительные средства (НПВС), в том числе и АСК. Простагландин Е2 улучшает микроциркуляцию стенки ЖКТ, стимулирует синтез слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки, нейтрализующим действие пепсина, желчных кислот и соляной кислоты. В целом при популяционной оценке риска, связанного с приемом НПВС, оказалось, что прием низких доз АСК несет за собой даже несколько меньший риск кровотечений из ЖКТ, чем НПВС (5,5 и 6,1). Нужно отметить, что ульцерогенным эффектом обладают и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа. Это связывают с недостаточной степенью селективности и некоторым остаточным воздействием на ЦОГ-1. АСК в дозах, использующихся в кардиологической практике (325 мг и менее), по ульцерогенному эффекту сопоставима с неселективными НПВС. На большой когорте из почти 3000 больных провели ретроспективную оценку частоты возникновения поражений ЖКТ у больных, получающих низкие дозы АСК, и больных, получающих терапию НПВС. 1103 больных получали лечение АСК, 1856 больных — НПВС. Частота развития поражений ЖКТ составила 2,54% и 0,27% соответственно. При этом более высокая частота развития эрозивно-язвенных поражений при лечении АСК связана, вероятно, с более высокой степенью подавления синтеза простагландинов Е2 при лечении даже низкими дозами ацетилсалициловой кислоты [9].
Наиболее высок риск осложнений в начале антитромбоцитарной терапии. В исследовании на 991 больном с ишемической болезнью сердца (ИБС) оценили риск язвенных кровотечений на фоне терапии низкими дозами АСК. Оказалось, что 45% осложнений приходятся на первый месяц терапии АСК, общая частота осложнений составила 1,5% в год [10].
Показано, что замена АСК на клопидогрель или другие антитромбоцитарные препараты не снижает риска больших кровотечений [11]. По данным некоторых исследований с проведением эндоскопического контроля среди больных, имеющих симптомы диспепсии, на фоне применения клопидогреля тяжесть поражений ЖКТ и выраженность геморрагических проявлений выше, чем у больных, принимающих АСК [12].
Сочетанное применения АСК и НПВС существенно увеличивает риск кровотечений из ЖКТ и язвенных осложнений. Так, показано, что частота госпитализаций увеличивается с 0,6% в год при лечении низкими дозами, а до 1,5 в год при терапии и АСК и другими НПВС. Соответственно возрастает и потребность в применении профилактической терапии. Комбинация низких доз АСК с антикоагулянтами также приводит к 2-кратному увеличению риска осложнений.
Инфекция Helicobacter pylori (Hp) также является наиболее значимым фактором, ассоциированным с развитием осложненных и неосложненных язвенных поражений как желудка, так и двенадцатиперстной кишки. При наличии Нр-инфекции риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ возрастает в 4,9 раза и на фоне низких доз АСК и на фоне НПВС [13].
С практической точки зрения выделяют группы с низким, умеренным и высоким риском желудочно-кишечных кровотечений. Больные в возрасте моложе 65 лет и не имеющие дополнительных факторов риска имеют низкую вероятность развития кровотечений. Риск считается умеренным у больных старше 65 лет, при использовании НПВС, антиагрегатнов, бифосфонатов, блокаторов обратного захвата серотонина или кортикостероидов. Высокий риск кровотечений у больных, уже переносивших ЖКК или имеющих пептическую язву в анамнезе, а также у больных, получающих антикоагулянты. У больных с низким риском кровотечений специальной профилактики при использовании низких доз АСК не требуется. Больные умеренного или высокого риска кровотечений требуют дополнительных профилактических мероприятий.
Возможные подходы к профилактике поражений ЖКТ
К мерам профилактики желудочно-кишечных кровотечений и поражений ЖКТ при использовании АСК относится использование рациональных и обоснованных доз антитромбоцитарных препаратов, использование «защищенных» форм АСК, применение антацидов, блокаторов секреции и эрадикационная терапия.
Прием любых дозировок АСК сопровождается увеличением риска поражений ЖКТ, однако повышение риска коррелирует с принимаемой дозой АСК. В одном из исследований проанализировали риск кровотечений у больных, получавших 75 мг, 150 мг и 300 мг АСК. Риск осложнений возрастал в 2,3, 3,3 и 3,9 раза соответственно. Риск кровотечений был максимальным в начале приема АСК. Существенное увеличение риска отмечалось при комбинировании АСК с другими НПВС [14].
В другом исследовании при анализе группы 12 562 больных при проведении анализа безопасности приема разных доз АСК было показано, что только применение дозировок 75–81 мг/сут является более безопасным, чем применение более высоких доз препарата. При этом основной антиагрегантный эффект мало зависит от применяемой дозы АСК [15].
Таким образом, предпочтительным является использование низких доз АСК. При этом доза АСК в 75 мг/сут обладает доказанной эффективностью в предотвращении риска неблагопритяных исходов.
«Защищенные» формы АСК
Другим подходом к профилактике поражений ЖКТ при лечении АСК является использование «защищенных» лекарственных форм АСК. К таким формам относят кишечно-растворимые и буферные, в которых АСК сочетается с невсасывающимися антацидами. Данные об эффективности и безопасности этих форм противоречивы.
АСК адсорбируется из желудка путем пассивной диффузии в негидролизованном виде. Условием этого является сохраненная кислая среда желудка, обеспечивающая низкую скорость гидролиза ацетилсалициловой кислоты. Это обеспечивает биодоступность АСК около 50%. При использовании кишечно-растворимых форм АСК, из которых ацетилсалициловая кислота высвобождается в тонком кишечнике, биодоступность может снижаться за счет гидролиза АСК с участием кишечных гидролаз и щелочной среды кишечника. Следствием этого является сниженная блокада образования тромбоксана А2 при использовании кишечно-растворимых форм по сравнению с обычными [16].
Показано, что применение кишечно-растворимых форм АСК не снижает существенно риск эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, а растворимые шипучие формы АСК могут этот риск даже повышать. При эндоскопической оценке воздействия разных форм АСК (АСК с кишечно-растворимой оболочкой или буферных форм АСК) оказалось, что при использовании кишечно-растворимых форм существенно увеличивается частота развития эрозивных и язвенных поражения тонкого кишечника [17].
В исследовании на 1402 больных, получающих низкие дозы АСК, оказалось, что частота кровотечений одинакова, а риск развития анемии несколько выше при использовании кишечно-растворимых форм (2% и 0,3%) [18].
Использование буферных форм, содержащих невсасывающиеся антациды, существенно снижает повреждающий потенциал в отношении слизистой желудка, связанный с приемом препарата [19].
При сравнении влияния буферной и обычной формы АСК на слизистую оболочку желудка на группе из 24 здоровых волонтеров оказалось, что гиперемия и эрозирование слизистой чаще отмечались при использовании небуферной формы. Клиническая симптоматика, связанная с гастропатией, появлялась только в группе с небуферной формой АСК. Интересно, что в исследовании использовались очень высокие дозы АСК (800 мг для буферной формы, 500 мг для обычной) [20]. При сравнении параметров фармакокинентики буферной и простой формы АСК у здоровых добровольцев было показано, что биодоступность АСК существенно не отличается, площадь под кривой концентрации препаратов также оказалась идентичной. Применение буферных форм АСК позволяло быстрее достичь максимальной концентрации препарата в крови [21].
Нужно отметить, что есть и данные об увеличении частоты осложнений со стороны ЖКТ при использовании буферных форм АСК. Так, метаанализ разных форм АСК показал, что относительный риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применении обычных, кишечно-растворимых и буферных форм АСК составляет 2,6, 2,4 и 5,3 [22]. Однако следует учесть, что большинство буферных форм содержит высокие дозы АКС.
Особенный интерес представляет собой фармакологическая форма, сочетающая малую дозу АСК (75 мг) и невсасывающийся антацид — гидроокись магния, — Кардиомагнил. Показано, что такая форма АСК не уступает по влиянию на агрегацию тромбоцитов АСК в незащищенных или кишечно-растворимых формах [23]. Частота геморрагических и язвенных поражений верхних отделов ЖКТ при этом на фоне использования Кардиомагнила меньше, чем при использовании кишечно-растворимой формы АСК [24].
Медикаментозная профилактика поражений ЖКТ при терапии АСК
Чаще всего для профилактики медикаментозно обусловленных поражений ЖКТ используются различные блокаторы желудочной секреции, антациды, синтетические аналоги простагландинов.
Наиболее эффективны и широко используются, особенно у больных с высоким риском кровотечений, препараты из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП), применение которых эффективно снижает риск кровотечений. В большом когортном исследовании, проведенном в Японии, было показано, что увеличение частоты использования ИПП у больных, получающих НПВС и низкие дозы АСК, приводит к снижению частоты кровотечений из ЖКТ со 160 до 23,2/100 000 населения в год [25].
При проведении фармакоэкономического анализа было показано, что использование АСК в комбинации с ИПП практически в 2 раза уменьшает риск осложнений, связанных с кровотечениями из ЖКТ. Увеличивается продолжительность жизни при этих осложнениях (на 38 дней к году наблюдения, или на 61%). При этом увеличивается приверженность больных к терапии АСК (с 71% до 74%). Все это ведет к уменьшению риска повторных коронарных событий (на 26 в год на 10 000 больных) [26].
Еще один подход к профилактике желудочно-кишечных кровотечений связан с проведением эрадикации Hp-инфекции. Успешная эрадикация снижает риск кровотечений на фоне приема АСК в 5,5 раз [27]. Таким образом, больным с желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, при необходимости проведения антиагрегантной терапии, рекомендуется обследование для выявления Hp-инфекции и проведения эрадикационной терапии.
Таким образом, в настоящее время достаточно хорошо разработаны подходы к профилактике поражений ЖКТ при лечении АСК. Этот антитромбоцитарный препарат является одним из наиболее часто используемых в современной кардиологической и терапевтической практике. При этом особенно важно четко следовать показаниям к назначению АСК, применяя только в тех ситуациях, когда польза от назначения препарата превышает риск связанных с ним осложнений. Наиболее значимым для безопасного использования АСК является использование минимально эффективных доз препарата. Сочетание АСК с небольшими дозами антацидов может сделать применение АСК более безопасным, не влияя существенно на эффективность лекарства. Для больных с высоким риском кровотечений возможно также профилактическое использование блокаторов желудочной секреции, а при наличии показаний — проведение эрадикации Hp-инфекции.
Литература
Л. О. Минушкина, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ УНМЦ УД Президента РФ, Москва
Фармакология кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты
Фармакокинетика
Фармакокинетику ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты в плазме после одномоментного перорального приёма одной или трех таблеток Аспирина (ЭС) (что соответствует 100 мг и 300 мг ацетилсалициловой кислоты) исследовали на 24 здоровых людях и сравнивали с фармакокинетикой при употреблении аналогичных доз обычных таблеток ацетилсалициловой кислоты (Thomann и соавт., 1994).
АБСОРБЦИЯ
Растворимая ацетилсалициловая кислота быстро и полностью абсорбируется (время полуабсорбции составляет от 5 до 16 мин.). Абсорбция пропорциональна дозе, что соответствует кинетике первого порядка (Rowland c соавт., 1972 а; 1972 б). Скорость абсорбции АСК в желудке зависит от величины рН, снижаясь при ее повышении (Doteval и Ekenved, 1976). Абсорбция происходит в основном в верхних отделах тонкой кишки. Только недиссоциированная молекула достаточно липофильна для проникновения сквозь стенки желудка или кишечника путём пассивной диффузии. Хотя АСК, будучи слабой кислотой, диссоциирует в большей степени в более щелочной среде кишечника, чем в желудке, именно повышенная растворимость, связанная с повышением значения рН, в комбинации с большей площадью поверхности тонкого кишечника, приводит к более высокой общей абсорбции в этой части желудочно-кишечного тракта (Rowland и соавт., 1972 б, ё). Ни молоко, ни антациды не уменьшают скорость абсорбции АСК (Jeune и соавт., 1987; Sketris и соавт., 1985). Так как абсорбция АСК происходит преимущественно в тонком кишечнике, её биодоступность не зависит от наполненности желудка (Ferner и соавт., 1989). Энтеральная абсорбция АСК не изменяется даже у больных преклонного возраста (Salem и Stevenson, 1977; Melander и соавт., 1978).
Однако увеличение времени пребывания ацетилсалициловой кислоты в желудке (например, в связи с приёмом пищи) может увеличить время воздействия неспецифических гидролаз, превращающих АСК в салициловую кислоту путём отщепления ацетильной группы. Это “пресистемное” деацетилирование под действием эстераз в слизистой оболочке желудка и кишечника и в печени уменьшают биодоступность АСК (то есть часть дозы, которая достигает системного кровообращения) от 5 до 70% после орального приёма обычных форм препарата в дозах от 20 до 1300 мг (Rowland и соавт., 1972 б; Levy, 1980; Sieberg и соавт., 1983; Pedersen и Fitz Gerald, 1984). При использовании медленно высвобождающихся препаратов системная биодоступность АСК снижается приблизительно на 20% (Bochner и соавт., 1988; Bochner и соавт., 1991). Однако это не важно при использовании АСК в качестве антитромбоцитарного агента, так как тромбоциты при прохождении через воротное кровообращение всегда подвергаются действию полной дозы препарата.
Растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы имеют дополнительное преимущество, заключающееся в том, что при долговременной терапии они лишь в минимальной степени ингибируют системный синтез простагландинов при полной ингибиции тромбоцитарной циклооксигеназы. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению побочных эффектов (Siebert и соавт., 1983; Jakubowski и соавт., 1985; Jakubowski и соавт., 1986; Herd и соавт., 1987; Fitzgerald и соавт., 1990; FitzGerald и соавт., 1991; Clarke и соавт., 1991). Как было показано во многих исследованиях, растворяющиеся в кишечнике и медленно высвобождающиеся формы АСК (от 300 до 650 мг) максимально подавляют функции тромбоцитов на фоне очень низких или вообще не обнаруживаемых концентраций АСК в плазме (Ali и соавт., 1980; Ross-Lee и соавт., 1982; Roberts и соавт., 1984). Аналогичные результаты были также получены при исследовании АСК в форме (ЭС) таблеток в дозах 50-100 мг (Jakubowski и соавт., 1985; Jakubowski и соавт., 1986; Bochner и соавт., 1989).
Чтобы избежать раздражения слизистой оболочки желудка под действием ацетилсалициловой кислоты и, таким образом, улучшить её переносимость (в частности, при долговременном употреблении с целью профилактики тромбоза), таблетки Аспирина покрыты оболочкой, растворяющейся в кишечнике. Таким образом, активный ингредиент (ацетилсалициловая кислота) высвобождается не в желудке, а только в тонком кишечнике. Поэтому при употреблении таблеток Аспирина в такой оболочке абсорбция АСК задерживается примерно на 2 ч. по сравнению с обычными таблетками (рис. 7).
Рис. 7. Изменения концентрации в плазме (средние значения для группы из 24 здоровых добровольцев) ацетилсалициловой кислоты (АСК) и салициловой кислоты (СК) после приема таблеток Аспирина (ЭС) и обычных таблеток Аспирина в одинаковых дозах. Вверху – после приема 1 таблетки, содержащей 100 мг АСК; внизу – после употребления 300 мг АСК.
После употребления разовой дозы, состоящей из одной или трёх таблеток Аспирина (ЭС), (что соответствует 100 и 300 мг АСК) максимальные концентрации АСК в плазме крови достигаются через 3.5 и 4 ч., соответственно (таб. 1). Вследствие ферментной эстеразной активности, концентрация АСК в плазме снова быстро падает, тогда как концентрация основного метаболита – салициловой кислоты – повышается и достигает максимума через 4 и 5,5 ч. после приёма препарата соответственно (рис. 7; табл. 1).
Таблица 1. Фармакокинетические параметры ацетилсалициловой и салициловой кислоты после приема 1 таблетки Аспирина (ЭС) 100 или 300 мг (что соответствует 100 мг и 300 мг ацетилсалициловой кислоты) (M±m).
Примечание. Смакс – максимальная концентрация в плазме;
Смакс.норм – стандартизированная максимальная концентрация в плазме; tмакс – время достижения максимальной концентрации в плазме; AUC(0 – °) – площадь под кривой концентрация/время; AUCнорм – стандартизованная AUC; T1/2 – период полувыведения
из плазмы крови; MRT(0 – °) –среднее время пребывания препарата в организме;3.2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
Распределение ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты в тканях и жидкостях организма определяется преимущественно пассивной диффузией, которая зависит от уровня рН и концентрации. Поэтому салицилаты накапливаются в областях с низкими значениями рН.
Объём распределения салицилатов зависит от дозы. При употреблении низких (тромботических) доз он составляет около 0.2 л/кг, что свидетельствует о преимущественно внеклеточном распределении в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови – от 80 до 90%. При использовании высоких (токсических) доз объём распределения возрастает приблизительно до 0.5 л/кг, так как при этом уровень связывания с белками плазмы крови снижается, а с тканевыми белками повышается и увеличивается внутриклеточное распределение (Levy, 1980; обзор в монографии Dietzel и Brune, 1992; обзор в монографии SchrЪr, 1992). Кроме того, результаты сравнительных исследований свидетельствуют о повышении объёма распределения АСК у пожилых больных (Mason и соавт., 1989) и отсутствии зависимости этого параметра от пола (Aarons и соавт., 1989; Bochner и соавт., 1991).
Ацетилсалициловая кислота и салициловая кислота связываются с белками через свои фенольные гидроксильные группы (Cohen, 1976); среди этих белков такие ферменты, как эндотелиальная и тромбоцитарная циклооксигеназа (Dejana и соавт., 1981; Cerletti и соавт., 1987). Салициловая кислота может конкурентно вытеснять ацетилсалициловую кислоту, связанную с циклооксигеназой (Burch и соавт., 1978). В принципе это может снижать ингибирование ферментов АСК (Cerletti и соавт., 1984) и подавление функций тромбоцитов (Simrock и соавт., 1984). Это, однако, наблюдается лишь при более чем десятикратном избытке салициловой кислоты. Следовательно, в противотромботических дозировках не следует ожидать никаких клинически значимых взаимодействий, протекающих по этому механизму (Rosenkranz и соавт., 1986).
МЕТАБОЛИЗМ
Высвободившись из таблетки, ацетилсалициловая кислота метаболизируется быстро и полностью (рис. 8). При употреблении препаратов с быстрым высвобождением активного вещества биотрансформация начинается уже в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта с гидролиза эфирной группы неспецифическими эстеразами, что приводит к образованию салициловой кислоты как первичного метаболита (Spenney, 1978). В зависимости от формы перорально употребляемая АСК деацетилируется на 50 – 80% до и во время первого прохождения через печень. Эффект первого прохождения значительно варьирует у разных людей, однако индивидуальные значения относительно постоянны (Levy, 1980). Отщеплённые ацетатные остатки переносятся на другие вещества.
Рис. 8. Метаболизм ацетилсалициловой кислоты в организме человека (с изменениями по Shen и соавт., 1991).
Это, как правило, макромолекулы, такие, как белки. Так как эстеразы присутствуют повсеместно, превращение ацетилсалициловой кислоты в салициловую не зависит от принятой дозы АСК (Costello и соавт., 1984). Активность эстераз, участвующих в этом процессе, не зависит от возраста и пола человека и не может быть увеличена повторными дозами АСК (Stiel и соавт., 1985; Wilson и соавт., 1989; Yelland и соавт., 1991).
Время полужизни АСК в крови составляет от 15 до 20 мин. (Rowland и Riegelman, 1968; Rowland и соавт., 1972 б; Hutt и соавт., 1982). Эти результаты согласуются с данными, полученными после приема таблеток Аспирина (ЭС) (см. табл. 1).
С другой стороны, скорость биотрансформации и образующиеся метаболиты зависят от полученной дозы АСК. Время полужизни салициловой кислоты в плазме крови повышается при увеличении дозы, так как происходящие метаболические процессы частично имеют кинетику насыщения для всех реакций с образованием салицилмочевой кислоты, а также салицилфенольных глюкуронидов (Bedford и соавт., 1965; Levy, 1965). При употреблении АСК в терапевтических дозах (от 0.6 до 1.2 г) время полужизни салициловой кислоты в плазме крови составляет от 3 до 4 ч. (Rowland и Riegelman, 1968).
После приема АСК в дозе 1.5 г салициловая кислота оказывается связанной с глицином (до 75%), образуя салицилмочевую кислоту. Этот процесс ограничен. После достижения уровня насыщения от 1 до 2 мкг/мл концентрация салициловой кислоты в плазме далее не повышается, несмотря на дальнейшее повышение содержания салицилата (Levy и соавт., 1969).
Причина этого может заключаться в истощении запаса доступного глицина (Notorianni и соавт., 1983; Patel и соавт., 1990). Небольшая часть салициловой кислоты (примерно 10%) соединяется с глюкуроновой кислотой, образуя ацильные и фенольные глюкурониды, которые выводятся через почки. Ещё одна небольшая фракция салициловой кислоты (около 10%) окисляется до гентисиновой кислоты, которая также может соединяться с глицином, образуя гентисуровую кислоту (Forman и соавт., 1971; Wilson c соавт., 1978; Cham и соавт., 1980; Hutt и соавт., 1986; см. рис. 8).
ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА
АСК подвергается полному метаболизму и поэтому вообще не выводится из организма в неизмененной форме. Метаболиты выводятся преимущественно как метаболиты II фазы с мочой вследствие почечной фильтрации и канальцевой секреции. При употреблении терапевтических доз АСК её первичный метаболит-салициловая кислота, обнаруживается в моче преимущественно в форме глицинового конъюгата (салицилмочевая кислота – 75%), а также в виде эфира и эфирных глюкуронидов (от 5 до 10%) и как свободная салициловая кислота (10%) (обзор в монографии Dietzel и Brune, 1992; SchrЪr, 1992).
Выведение салицилатов через почки зависит от уровня рН. Повышение рН мочи, например при инфузии бикарбоната, значительно повышает диссоциацию и, следовательно, выведение (в 5-10 раз), так как только недиссоциированные (неионные) молекулы могут быть реабсорбированы в почечных канальцах. Этот феномен используется преимущественно при лечении интоксикации салицилатами, особенно потому, что она часто протекает с ацидозом (Levy и Leonards, 1971; Levy, 1978).
Диакарб в лечении гидроцефалии и внутричерепной гипертензии