Аутоиммунный энцефалит что это такое причины появления примеры
Аутоиммунный энцефалит
У большинства пациентов были положительны тесты на антитела NMDAR в спинномозговой жидкости; реже тесты были положительными на антитела к NMDAR в сыворотке. ( чувствительность тестирования антител NMDAR на антитела CSF выше, чем у сывороточных антител).
В более ранних исследованиях для расчета интратекального синтеза IgG использовались скорость 24-часового интратекального синтеза IgG и индекс IgG, однако есть определенные ложноположительные результаты, поскольку предполагалось, что способность альбумина и IgG проходить через BBB не имеет ничего общего с нарушение функции BBB. В настоящее время гистограмма Reibergram используется для оценки иммунной функции ЦНС. IgGLoc представляет собой локально синтезированный IgG, и его доля в общей концентрации Ig в спинномозговой жидкости выражается как IgG IF.
NLR ( соотношение нейтрофилов к лимфоцитам )
NLR может быть индикатором для прогнозирования прогрессирования заболевания у пациентов с аутоиммунным энцефалитом и может быть связано с плохим прогнозом
Предыдущие исследования показали, что анти-NMDAR-энцефалит встречается в основном у женщин молодого и среднего возраста с тератомой. Это исследование показало, что средний возраст составлял 30,04 ± 12,56 года, в то время как 54,8% пациентов составляли женщины. Между тем, частота тератом яичников у пациенток составила 11%. Одно исследование показало, что пациенты с анти-NMDAR-энцефалитом имеют низкий уровень опухолей в Китае. 50% пациентов имели продромальные симптомы, такие как неспецифическое вирусоподобное заболевание. Считается, что вирусная инфекция имеет отношение к патогенезу энцефалита против NMDAR.
Это вызывает воспаление и приводит к дисфункции ВВВ. Аутоантитела могут попасть в ЦНС через поврежденный ВВВ. Более того, у пациентов с энцефалитом против NMDAR часто развивается гипертензия и симпатическое возбуждение, что может увеличить проницаемость ВВВ.. В нормальных условиях альбумин и иммуноглобулины, полученные из плазмы, с трудом пересекают ВВВ и попадают в ЦНС. Когда BBB поврежден, сывороточный альбумин может попасть в CSF, что увеличивает количество белка в CSF. Таким образом, он может служить индексом для оценки целостности BBB. В настоящее время QAlb обычно используется для отражения целостности BBB.
Основные методы лечения включают иммунотерапию, противоопухолевую терапию и симптоматическую поддерживающую терапию. Иммунотерапия в основном включает иммунотерапию первой линии (внутривенное введение глюкокортикоидов, внутривенный иммуноглобулин и плазмаферез) и иммунотерапию второй линии (циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолятмофетил и т. д.). Исследователи обнаружили, что по сравнению с пациентами, которым не выполнялась резекция опухоли, у пациентов, перенесших более своевременные операции, более заметно снижались гиповентиляция и двигательные расстройства. Поэтому пациентам с тератомой яичника необходимо как можно скорее удалить опухоль. После диагностики энцефалита против NMDAR ранняя иммунотерапия может снизить тяжесть и смертность заболевания. Пациенты с повышенным давлением спинномозговой жидкости, повышенным NLR и поступлением в отделение интенсивной терапии с большей вероятностью получают иммунотерапию второй линии
Аутоиммунный энцефалит и психические расстройства
Из-за разнообразия антигенов, на которые нацелены аутоантитела, аутоиммунный энцефалит является клинически гетерогенным, поражая как мужчин, так и женщин, начиная с лиц раннего возраста и заканчивая людьми старше 80 лет. Общие симптомы включают в себя широкий спектр психопатологических и неврологических симптомов. Психопатологические симптомы обычно проявляются на ранних стадиях развития болезни, но могут появляться и в течение болезни.
Вегетативные проявления, такие как гипертермия и / или тахикардия, также часты. У некоторых пациентов неврологические симптомы не проявляются во время болезни (первый эпизод и возможные рецидивы).
Иногда терапии могут помочь обычные психотропные препараты, в том числе нейролептики, бензодиазепины и вальпроевая кислота, но их действие является неполным и временным. Нейролептики следует использовать с осторожностью, потому что у
50% пациентов с анти-NMDAR-энцефалитом, которых лечат нейролептиками, может развиться непереносимость, для которой характерны высокая температура, ригидность мышц, мутизм или кома, а также биомаркеры рабдомиолиза, предполагающие нейролептический злокачественный синдром.
У 70% пациентов клиническое течение начинается с вирусоподобных продромов (лихорадка, тошнота, диарея), возникающих за
1 или 2 недели до появления психопатологических и / или неврологических симптомов, ведущих к госпитализации.
Аутоиммунный энцефалит в настоящее время хорошо распознается с помощью сравнительно легкой клинической и биологической диагностикой. Последняя основано на обнаружении поликлонального иммуноглобулина G (IgG), направленного против субъединицы GluN1 NMDAR в CSF. Хотя присутствие IgG обнаруживается в большинстве случаев, другие подтипы иммуноглобулина также могут быть выявлены. Различие между подтипами иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM является существенным с точки зрения распространенности, патогенеза и клинической картины.
50% ). Первоначально отнесенный к категории паранеопластических заболеваний, аутоиммунный энцефалит также обнаруживается у пациентов без опухолей. Лечение основано на резекции опухоли ( если она есть), и иммунотерапии первой линии: кортикостероиды, сочетающиеся с внутривенными иммуноглобулинами (IVIg). Обмен плазмой возможен и показал свою эффективность, но его труднее осуществлять в условиях вегетативной нестабильности пациента или при плохом комплайенсе.
Большинство пациентов реагируют в течение нескольких недель на лечение первой линии, но пациенты с энцефалитом NMDAR типа являются самыми резистентными к терапии среди всех форм аутоиммунного энцефалита. Раннее лечение позволяет добиться хорошего результата у 80% пациентов, но выздоровление идет медленно ( более двух лет). Для почти 50% пациентов, которые не отвечают на лечение первой линии, рекомендуется иммунотерапия второй линии с ритуксимабом или циклофосфамидом или с обоими этими препаратами. Как правило, частота улучшения лучше для пациентов с опухолью (80%) по сравнению с пациентами без опухоли (48%).
Несмотря на это лечение второй линии, рецидив может произойти в 20-25% случаев. Для предотвращения рецидивов иммуносупрессивное лечение может быть продолжено с использованием микофенолата мофетила или азатиоприна в течение одного года.
Антитела, обнаруженные у пациентов, представляют собой иммуноглобулины G, классы IgG1 и IgG3. Они нацелены на ионотропный рецептор глутамата, NMDAR и, точнее, GluN1, обязательную субъединицу рецептора. Синдромы, наблюдаемые при аутоиммунном энцефалите, в целом похожи на те, которые описаны в фармакологических или генетических моделях разрушения антигенов (например, с кетамином и ухудшением памяти и депрессивным поведением у мышей ). Обнаружение антител против NMDAR иммуногистохимическим методом на срезах головного мозга грызунов свидетельствует о высоком окрашивании гиппокампа, умеренном окрашивании коры и ограниченном окрашивании мозжечка хорошо коррелирует с психопатологической и неврологической симптоматикой. Различные исследования, выполненные с использованием моделей на животных и in vitro, позволяют предположить, что антитело снижает поверхностную экспрессию и общую плотность NMDAR, что приводит к изменению синаптической пластичности и синаптической передачи. Эти данные указывают на прямую патогенную роль антител в патогенезе NMDAR.
Анти-AMPAR-энцефалит также относится к аутоиммунному энцефалиту с антителами, направленными на ионотропный глутаматный рецептор.
Аутоиммунные энцефалиты: когда вы подозреваете аутоиммунный энцефалит и какова роль тестов на антитела (Neurology, февраль 2018)
Обзор
Как-то недавно обсуждали с Уважаемым коллегой тему аутоиммунных энцефалитов и вот попалась мне на глаза статья из журнала по неврологии от февраля 2018 г.: «Когда вы подозреваете аутоиммунный энцефалит и какова роль тестов на антитела?».
Аутоиммунный энцефалит (АЭ) является видом неинфекционного нейровоспаления, которое все чаще распознается как причина острого/подострого прогрессивного изменения психического статуса с разнообразными клиническими фенотипами. Некоторые случаи АЭ связаны со специфичными аутоантителами к разным структурам, включая поверхностные молекулы, а также внутриклеточные структуры. Однако, очень часто тесты на антитела дают отрицательный результат, и в таких случаях врач должен установить диагноз на основании клинических фенотипов, результатов теста цереброспинальной жидкости, и методов нейровизуализации.
Недавно опубликованный документ рекомендует установление диагноза АЭ на основании клиники. На это имеется 2 причины: тесты на антитела не всегда имеются в наличии во многих больницах, и результаты тестирования на антитела, положительные ли, либо отрицательные, не являются чувствительными или специфичными. Практическая трудность в диагностике АЭ и в интерпретации результатов тестов осложняется тем фактом, что всё новые антитела обнаруживаются и вводятся в практику с очень быстрой скоростью, и известные антитела уже обнаруживаются у пациентов с менее подозрительной клиникой, у таких как с изолированным впервые проявившемся психозе.
К тому же, чувствительность и специфичность определенных тестов на антитела, зависит от применяемого лабораторией метода тестирования. Имеющиеся методы тестирования включают:
— непрямую иммунофлюоресценцию и иммуногистохимию тканей, которая является отличным скрининговым инструментом на наличие антител к нервным тканям.
— Вестерн-блот, который наилучшим образом подходит для обнаружения антител связывающихся с цитозольными или ядерными антигенами.
— методы радиоиммунопреципитации полезны для обнаружения антител к ионным каналам.
— методы ELISA широко имеются, распространены и быстрые, но имеют ограничения ввиду ложноположительных результатов от свзязывания с пластиковой ячейкой пластины ELISA.
Методы тестирования основанные на клетках, в которых целевой антиген нативно экспрессирован в клетках млекопитающего на стеклах для микроскопии, и где связывание интересующих антител обнаруживается путем применения античеловеческих вторичных антител, этот метод дает улучшенную специфичность перед другими методами тестирования, но эти методы требуют обученного специалиста и не всегда имеются в наличии.
Еще больше затуманивает ситуацию то, что у многих пациентов с вызванными антителами ЦНС-синдромами, может не быть никаких данных об воспалении на МРТ и в результатах тестов цереброспинальной жидкости.
Необходимо рассматривать множество дифференциальных диагнозов с похожими на АЭ проявлениями (смотрите вложенный файл с дифференциальными диагнозами).
Учитывая такую непростую ситуацию с диагностикой и лечением аутоиммунных энцефалитов, редакция журнала Neurology решила спросить неврологов по всему миру (из 3х континентов и представляющих разные системы здравоохранения и разные популяции пациентов):
— если клинические проявления пациента соответствуют диагнозу аутоиммунного энцефалита, но результаты тестов на антитела отрицательны, может ли врач установить диагноз аутоиммунного энцефалита?
— более того, какие факторы вы рассматриваете когда принимаете такое решение, и должно ли лечение назначаться независимо от тестирования антител в подозрительных случаях?
Неврологов также попросили дать экспертный подход к двум показательным случаям потенциально подозрительных на аутоиммунный энцефалит (случаи во вложенном файле):
-Случай 2 : мужчина 40 лет с сахарным диабетом 1го типа поступает в вашу больницу с впервые проявившимися судорогами. Глюкоза крови нормальна. При неврологическом осмотре нет каких либо дефицитов, кроме легкого ухудшения краткосрочной памяти. В течение следующей недели, у пациента происходят перемежающиеся подтвержденные на ЭЭГ судороги, исходящие из правой височной доли. МРТ головного мозга высокого разрешения показало гиперинтенсивность Т2 сигнала в правом гиппокампе и без другой патологии. В анамнезе нет фебрильных судорог и без семейного анамнеза эпилепсии. Расширенные анализы на инфекции отрицательны.
Далее даются ответы 3х экспертов.
Невролог из США (ассистент профессора неврологии Университета Калифорнии):
Подход при подозрении на АЭ и обследование на АЭ:
«Были предложены критерии, чтобы помочь в выявлении и диагностике клинических случаев аутоиммунных энцефалитов (и с положительными антителами, и аутоиммунных энцефалитов с отрицательными антителами), и эти критерии могут помочь врачам. АЭ имеет дифференциальные диагнозы поэтому критически важным является оценка пациента на инфекционные и аутоиммунные причины (некоторые из которых могут быть паранеопластическими). При подозрении на АЭ, я обычно предпочитаю отправить оба, и кровь и цереброспинальную жидкость на тесты на антитела. Методы тестирования антител в настоящее время таковы, что некоторые антитела более чувствительны при тестировании сыворотки крови (например антитела LGI1), в то время как другие антитела более чувствительны при тестировании цереброспинальной жидкости (например NMDAR). Тестирование всей панели антител является предпочтительным, учитывая что клинические фенотипы данных синдромов накладываются друг на друга. Также имеется вероятность наличия более одного вида антител. Как и со всеми диагностическими тестами, важно интерпретировать результаты тестов на антитела в клиническом контексте. Другими словами, изолированно диагностические тесты не устанавливают диагноз. Также важно учитывать, что АЭ может быть антителоотрицательным. Антителоотрицательный аутоиммунный энцефалит может развиться по причине: 1) нечувствительности имеющихся в настоящее время методов тестирования антител (и чувствительность также сильно зависит от спецификаций тестирования, включая имеет ли тест клеточную основу, либо включает ли тест тестирование сыворотки крови или цереброспинальной жидкости с применением срезов мозга грызунов); 2) если присутствуют новые или недавно обнаруженные нервные или глиальные антитела, на которые пока нет лабораторных тестов; 3) Воспаление ЦНС может быть не катализировано антителами, либо не связано с антителами. Обследование цереброспинальной жидкости или сыворотки крови на новые виды антител в научно-исследовательской лаборатории может помочь в данных случаях.
Подход к лечению:
Когда другие дифференциальные диагнозы были адекватно рассмотрены на основании дополнительного клинического анамнеза (включая путешествия и контакты), тщательного физикального осмотра и диагностики специфичных инфекционных заболеваний с учетом местных эпид.факторов, то если бы я клинически подозревал АЭ, то я бы назначил эмпирическую срочную иммунносупрессивную терапию с применением глюкокротикоидов и рано рассмотрел бы в/в иммунноглобулин G, либо плазмаферез пока ожидаются результаты тестирования аутоантител подтверждающих АЭ. Тщательное исключение других возможных причин является ключевым диагностическим критерием на оба, и антителоположительного и антителоотрицательного аутоиммунного энцефалита, и это включает тщательный мониторинг и клиническую переоценку, особенно когда вы начали эмпирическую иммунносупрессию. Если диагноз остается вероятным антителоотрицательным АЭ, я бы тогда продолжил по пути дальнейшей эмпирической иммунносупрессивной терапии, взвешивая пациент-специфические факторы при выборе среди большого количества имеющихся иммунносупрессивных методов лечения.
Обсуждение Случая 1 и 2:
Касательно Случая 1, учитывая наличие нейропсихиатрического синдрома, результат МРТ головного мозга за энцефалит, и наличие лимфоцитарного плеоцитоза в цереброспинальной жидкости, то данный клинический синдром соответствует лимбическому энцефалиту. Учитывая возраст пациентки и клинический фенотип, наиболее вероятной аутоиммунной причиной будет NMDAR-антительный энцефалит. Необходимо инициировать прицельный поиск злокачественного новообразования, как минимум УЗИ или МРТ таза на предмет тератомы яичника, учитывая подозрение на NMDAR энцефалит. Будет важным рассмотреть проведение КТ или МРТ грудной клетки/живота/таза и FDG-PET всего тела следующим шагом, особенно если NMDAR антитела окажутся отрицательными.
Невролог из Великобритании (профессор неврологии, глава Оксфордской научно-исследовательской лаборатории по аутоиммунной неврологии):
Подход при подозрении на АЭ и обследование на АЭ:
Подход к лечению:
Я не жду результатов тестирования на антитела чтобы начать лечение. В конце концов, я все равно буду основывать свой диагноз на клинической картине больше чем на основании результатов любого теста. Мы проводим лечение многих пациентов с подозрением на АЭ исключительно на основании подозрения по клинике. Например, недавно я проводил лечение мужчины с впервые появившимися очень частыми фокальными судорогами, который прогрессировал до энцефалопатии в течение нескольких дней. После нормального результата структуры на сканировании головного мозга, было очень мало по дифференциальной диагностике. В таких случаях, мы можем спокойно лечить таких пациентов, так как неотложное лечение с применением коротких курсов стероидов очень маловероятно причинит какой-то вред пациенту. Я применяю в/в пульс-терапию стероидами как терапию первой линии. Я очень часто применяю плазмаферез совместно с лечением стероидами. Как терапию второй линии, я все больше склоняюсь к плазмаферезу, чем к в/в иммуноглобулину. Хотя данные показывают эквивалентность, я замечаю что плазмаферез имеет большую эффективность. С плазмаферезом мы заметили, что уровень антител в цереброспинальной жидкости падает удивительно быстро. В/в иммуноглобулин не требует седации, но в таком медицинском центре как Оксфорд мы можем выполнять плазмаферез без катетеризации центральных вен, с низким риском инфицирования. При получении отрицательных результатов тестов на антитела, необходимо пересмотреть ваш диагноз, но очень редко когда это приведет вас к изменению подхода, так как клинические проявления настолько типичны, и распространенные дифференциальные диагнозы очень легко исключить (с помощью вирусной ПЦР цереброспинальной жидкости на вирусный энцефалит). Мы можем считать диагноз АЭ установленным после исключения других диагнозов. В нашей практике у нас был только один пациент, которому был изменен диагноз.
Обсуждение Случая 1 и 2:
Невролог из Индии (невролог и директор Института Мозга в Индии):
Подход при подозрении на АЭ и обследование на АЭ:
Аутоиммунные заболевания в неврологии
Разнородная группа заболеваний, в основе которых лежит аутоагрессия иммунной системы организма и выработка активных клеток — антител, разрушающих собственные здоровые клетки и ткани.
Аутоиммунные заболевания могут поражать любые системы и органы, в том числе и нервную систему.
Симптомы аутоиммунных заболеваний нервной системы разнообразны, поскольку для каждого из них характерна выработка специфических антител, поражающих только определенные структуры клеток.
Классификация аутоиммунных заболеваний в неврологии
Основные аутоиммунные заболевания, поражающие центральную нервную систему:
Аутоиммунные заболевания, поражающие периферическую нервную систему (нервные корешки и нервы):
Аутоиммунные заболевания, поражающие мышцы и нервно-мышечный аппарат:
Лечение аутоиммунных заболеваний нервной системы
Общим для всех аутоиммунных заболеваний является подход к лечению. Терапия направлена не столько на коррекцию симптомов поражения нервной системы, сколько на модуляцию работы иммунной системы: применяются кортикостероиды, иммуноглобулины и моноклональные антитела, цитостатики, плазмаферез.
Преимущества лечения аутоиммунных заболеваний нервной системы в клинике Рассвет
Неврологи клиники Рассвет не назначают симптоматические препараты с недоказанной эффективностью. Схемы длительного лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний разрабатываются в рамках амбулаторных консультаций. Терапия в дневном стационаре направлена на борьбу с обострениями.
Аутоиммунный энцефалит и патология экстрапирамидной системы: персонифицированные рекомендации
Резюме. Как мы уже сообщали, 6 февраля 2019 г. под руководством «Ассоциации неврологов Киева» состоялось мероприятие, основной акцент которого был обращен на сферу энцефалитов. Раздел аутоиммунных энцефалитов представлял Вадим Пашковский, заведующий неврологическим отделением №1 Областной клинической больницы имени И.И. Мечникова в городе Днепр. Строение и функции экстрапирамидной нервной системы были отмечены в цикле «Пропедевтика» благодаря Марии Прокопив, кандидату медицинских наук, доценту кафедры неврологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, эксперту Департамента здравоохранения Киевской городской государственной администрации, председателю Ассоциации неврологов Киева.
Аутоиммунные энцефалиты: своевременная диагностика позволяет избежать инвалидизации
Вадим Пашковский представил тему «Аутоиммунные энцефалиты», информация была основана на богатом личном опыте докладчика.
Современная классификация энцефалитов подразделяет данную патологию на две большие группы:
Критерии установления диагноза представлены в табл. 1.
Внимание! Отсутствие плеоцитоза на ранней стадии и лихорадки не исключает диагноз энцефалита.
| Основной (обязательный) критерий | Изменение психического статуса пациента (расстройство сознания, сонливость, изменение поведения и/или личности пациента), которое длится >24 ч |
|---|---|
| Малые критерии: |
2 критерия — возможный энцефалит;
3 критерия — вероятный энцефалит
Аутоиммунные энцефалиты клинически могут имитировать широкий спектр неврологической патологии:
По этиологическому принципу аутоиммунные энцефалиты подразделяют на:
По локализации поражения аутоиммунные энцефалиты подразделяют на:
Ранее мозжечковые дегенерации скрывались под маской врожденных генетических аномалий, но прицельное исследование позволяет в некоторых случаях подтвердить аутоиммунное происхождение патологии и вовремя назначить прогностически благоприятную терапию.
Аутоиммунные энцефалиты связаны с возникновением двух механизмов:
1. Аутоантитела направлены на антигены, расположенные на поверхности клеток мозга (доступная диагностика, выраженный ответ на иммунотерапию).
2. Аутоантитела направлены на внутриклеточные антигены (диагностика утруднена, наблюдается плохой ответ на иммунотерапию).
Современные методы диагностики позволяют типировать классы аутоантител (табл. 2 и 3), подтвердить диагноз и направить клинициста на поиск специфической опухоли.