Рекомендации по лечению диабетической невропатии в России
Опубликовано в журнале: «Русский медицинский журнал», 2010, Том 18, №14, с. 869-870
Профессор А.С. Аметов РМАПО.
В настоящие время в России используются два подхода в лечении диабетической полиневропатии: патогенетическая и симптоматическая терапия. Патогенетическое лечение является первой линией терапии диабетической полиневропатии, поскольку снижает не только невропатические симптомы, но и улучшает невропатический дефицит, приводящий к развитию диабетической стопы. Лекарства, снимающие невропатическую боль, являются второй линией терапии – эти средства должны использоваться, если патогенетическое лечение неадекватно снижает невропатическую боль. К сожалению, при лечении диабетической невропатии в России врачи поликлиник большей частью основываются не на доказательной базе патогенетических механизмов. Какие же средства в настоящее время используются в России для лечения диабетической полиневропатии?
Патогенетическая терапия:
Симптоматическая терапия:
При выборе препарата следует учитывать следующие моменты:
1) степень доказательности безопасности и эффективности препарата – преклинические, клинические исследования, мета–анализ;
2) социально–экономичесие аспекты.
Начнем со степени доказательности.
α–Липоевая кислота (Тиоктацид®) – в отличие от остальных лекарственных средств, используемых при патогенетическом лечении, имеет наибольшее количество доклинических и клинических данных – 9 плацебо–контролируемых двойных слепых исследований, один мета–анализ.
Данные, полученные для Тиоктацида:
Препараты на основе гемодеривата – имеется только одно многоцентровое плацебо–контролируемое двойное слепое исследование, но без исследований по титрованию терапевтической дозы (социально–экономические затраты). До сих пор нет доклинических фармакологических данных по действию препаратов на патогенез диабетической полиневропатии.
Комбинированные препараты витаминов группы B имеют только одно многоцентровое плацебо–контролируемое двойное слепое исследование для таблеток – нет плацебо–контролируемых двойных слепых исследований для инъекционных форм, нет исследований по титрованию терапевтической дозы (социально–экономические затраты).
Тиоктацид – препарат с наиболее доказанным патогенетическим воздействием на диабетическую полиневропатию и, следовательно, является средством терапии первой линии для больных диабетической полиневропатией.
Существующая выписка препаратов не соответствует стандартам (данные IMS) (рис. 1). Тиоктацид назначается в нашей стране в несколько раз реже, чем средства с меньшей степенью доказательности.
Рис. 1. Существующая выписка препаратов не соответствует стандартам (данные IMS)
Международное название
Торговое наименование
К-во упаковок в 2009 г.
а-липоевая кислота
Тиоктацид
256.000
Берлитион
879.000
Тиогамма
166.000
Эспа-Липон
21.000
Тиолепта
26.000
Октолипен
86.000
Липоевая кислота
514.000
Всего
1.950.000
Торговое наименование
Форма выпуска
К-во упаковок в 2009 г.
Витамины группы В
драже
348.000
Раствор для инъекций
3.806.000
Всего
4.155.000
Гемодериват в основном используется по другим показаниям, поэтому нет данных отдельно для диабетической полиневропатии
В то же время известно, что α–липоевая кислота – средство с критической биодоступностью. Среди всех препаратов, содержащих α–липоевую кислоту, только особая формула Тиоктацид БВ способна преодолеть критическую биодоступность. В клинических исследованиях использовался только Тиоктацид®, поэтому результаты этих клинических исследований не могут быть использованы производителями обычных формул а–липоевых кислот в связи с ее критической биодоступностью (рис. 2).
Рис. 2. Данные, полученные для Тиоктацида, не могут быть экстраполированы на другие препараты а–липоевой кислоты из-за ее критической биодоступности
Что касается симптоматического лечения, показано социально–экономическое превосходство по сравнению с другими видами лечения – например, габапентином (исследование AND). Тиоктовая кислота имеет ряд преимуществ: она лучше переносится пациентом, меньше стоит и отличается большим терапевтическим потенциалом, поскольку улучшает не только симптомы, но также и невропатический дефицит (табл. 1).
Таблица 1. Патогенетическая стоимость одного дня лечения в России
Препарат
Средняя стоимость упаковки в аптеках, руб. по данным www.medlux.ru
Суточная доза
Суточные затраты, руб.
Прегабалин 150 мг 14 таблеток
640
300–600 мг
92,6–181
Габапентин 300 мг 50 таблеток
656
900–3600 мг
39–157
Дулоксетин 60 мг 14 таблеток
772
60–120 мг
55–110
Венлафаксин 75 мг 28 таблеток
694
75–225 мг
24,7–74
Тиоктацид БВ 600 мг 30 таблеток
1544
600 мг/сут. перорально
51,34
Стоимость лечения таблетками Тиоктацид БВ дешевле, чем препаратами для лечения невропатической боли.
Таким образом,
Рекомендации по лечению:
Длительность: зависит от индивидуальной потребности пациента ;
Ниже представлен систематизированный отчет нескольких исследований по Тиоктациду 600 Т (внутривенная форма) и Тиоктацид БВ (быстрого высвобождения), проведенных компанией «Меда фармасьютикалс Швейцария ГМбХ». В отчете собраны и обобщены данные, подтверждающие безопасность и эффективность препарата, рекомендуемого для лечения диабетической полиневропатии.
Многие важные для здорового функционирования соединения присутствуют в человеческом организме или поступают в него с пищей и напитками, поэтому не требуют искусственного восполнения.
Но при различных нарушениях метаболизма тело может потребовать компенсации того или иного вещества. Одним из них является альфа-липоевая кислота, ответственная за защиту клеток от свободнорадикальной активности, нормальную утилизацию глюкозы, стабильную трофику нейронов и ряд других функций. В некоторых случаях врач может назначить дополнительный прием препаратов на основе этого соединения. Одним из них является «Тиоктацид».
Указана минимально возможная цена на товар в городе.
Цены на товар в разных аптеках отличаются.
Для чего назначают «Тиоктацид»?
Основным действующим веществом препарата «Тиоктацид» служит альфа-липоевая (тиоктовая) кислота. Этот витаминоподобный компонент постоянно присутствует в человеческом организме и имеет эндогенное происхождение.
Механизм ее действия схож с витаминами группы В, однако она также обладает дополнительной антиоксидантной активностью.
Для чего назначают «Тиоктацид» женщинам?
Применение «Тиоктацида» для похудения
Побочные действия «Тиоктацида»
Что лучше – «Тиоктацид» или «Берлитион»?
Что лучше – «Тиоктацид» или «Октолипен»?
Что лучше – «Тиоктацид» или «Тиогамма»?
«Тиогамма» – препарат немецкого производства, однако, в отличие от родственного «Тиоктацида», отличается более низкой стоимостью. «Тиогамма» производится на основе меглюминовой соли тиоктовой кислоты. В плане воздействия на организм средства не имеют принципиальной разницы.
«Тиоктацид» – качественное вспомогательное средство для лечения диабетической и алкогольной полинейропатии, которое оказывает дополнительные оздоровительные и общеукрепляющие действия на организм. Альфа-липоевая кислота защищает печень, сосуды и структуры нервной системы, подавляет свободнорадикальную активность, нормализует обмен веществ. С ее помощью добиваются омоложения и похудения. Но помните, что безрецептурность и видимая безопасность препарата не отменяет побочных эффектов при самовольном приеме. К тому же, на «Тиоктацид» нельзя рассчитывать как на полноценную замену этиотропной терапии. Обсудите целесообразность приема препаратов альфа-липоевой кислоты с доктором.
В соответствии с Федеральным законом от 22 декабря 2014 г. N 429 взаимозаменяемым лекарственным препаратом является лекарственный препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и идентичные путь введения и способ применения, произведенные в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики.
Референтный лекарственный препарат должен отвечать двум требованиям: быть зарегистрированным в Российской Федерации первым из всех возможных аналогов и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 ст. 18 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1].
Тиоктовая кислота (ТК) (Thioctic acid) или Альфа-липоевая кислота (Alpha-lipoic acid), Липоевая кислота была выделена из экстрактов говяжьей печени в 1951 году, с 1952 года производится ее синтез. У здорового человека потребности в ТК составляют 1 – 2 грамма в сутки. ТК в организм поступает из пищи (говядина, печень, дрожжи, картофель), эндогенный синтез в норме осуществляется кишечной микрофлорой. В организме человека содержание ТК в норме составляет 1-50 нг/мл. ТК – естественный коэнзим митохондриального комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование α-кетокислот (пирувата и α-кетоглутарата), то есть регулирует аэробные процессы энергообразования в клетке, связанные с окислением углеводов и жиров. ТК влияет на перекисное окисление липидов в митохондриях и микросомах, в виде дигидролипоевой кислоты участвует в каскаде восстановления антиоксидантов (аскорбиновая кислота, глутатион, коэнзим Q10 и витамин Е) с использованием ионов железа и меди. У животных с экспериментальным сахарным диабетом (СД), ожирением и инсулинорезистентностью определяется дефицита синтетазы ТК, что ведет к снижению синтеза эндогенной ТК с активацией маркеров воспаления (фактора некроза опухолей – α (TNF-α), моноцит-хемоаттрактивного протеина-1 (MCP-1), в результате происходит рост перекисного окисления липидов и усиление окислительной модификации белков [2]. Введение ТК восстанавливает антиоксидантный потенциал, ускоряет окисление глюкозы, ее фосфорилирование, гликолиз [3]. ТК как в эксперименте, так и у больных СД сдвигает спектр липидов в сторону ненасыщенных жирных кислот, обеспечивая синтез белка, накоплению гликогена в печени, обладает антигипергликемическим, антигипертензивным эффектами и, нормализуя образование митохондриального супероксида аниона, блокирует образование конечных продуктов гликирования, снижает инсулинорезистентность [4]. Уникальность ТК в том, что она может существовать как в окисленной, так и в восстановленной форме, проявляя как липофильные (липоевая кислота), так и гидрофильные (дегидролипоевая кислота) свойства [5]. Синтезированная ТК представляет собой смесь сферических R(+) и S(-) изомеров, хорошо растворяющихся как в воде, так и в липофильных растворителях. При поступлении в организм ТК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты. Дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т. к. при хранении легко окисляется. Липофильность обеспечивает проникновение ТК через биологические мембраны и гистио-гематические барьеры, в первую очередь, гематоэнцефалический барьер.
Применение препаратов тиоктовой кислоты
Состав препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в России
Липоевая кислота, Уралбиофарм, Россия
Жировая дистрофия печени, цирроз печени, хронический гепатит А, интоксикация (в т.ч. солями тяжелых металлов, бледной поганкой), гиперлипидемия.
Взрослые – по 2 таблетки (50 мг) 3-4 раза в сутки.
Дети старше 6 лет – по 1 таблетке (25 мг) 2-3 раза в сутки
Жировая дистрофия печени, цирроз печени, хронический гепатит А, интоксикация (в т.ч. солями тяжелых металлов, бледной поганкой), гиперлипидемия.
Взрослые – по 2 таблетки (50 мг) 3-4 раза в сутки.
Дети старше 6 лет – по 1 таблетке (25 мг) 2-3 раза в сутки
Липоевая кислота (тиоктовая кислота) – 12 мг или 25 мг Вспомогательные вещества таблетки-ядра: сахар (сахароза) – 52,917 мг или 105,22 мг, глюкоза (декстроза) – 21,3 мг или 41,7 мг, крахмал картофельный – 10,1 мг или 20,7 мг, кальция стеарат 1-водный (кальция стеарата моногидрат) – 0,5 мг или 1,0 мг, стеариновая кислота – 0,5 мг или 1,0 мг, тальк (магния гидросиликат) – 2,5 мг или 5,0 мг.
Вспомогательные вещества оболочки: аэросил (кремния диоксид коллоидный) – 0,77 мг или 1,08 мг, титана диоксид – 1,689 мг или 2,35 мг, магния карбонат основной (магния гидроксикарбонат) – 13,976 мг или 18,0 мг, масло вазелиновое – 0,014 мг или 0,02 мг, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский (повидон) – 0,665 мг или 0,93 мг, сахар (сахароза) – 57,6 мг или 77,24 мг, тальк (магния гидросиликат) – 0,085 мг или 0,12 мг, краситель хинолиновый желтый Е-104 – 0,18 мг или 0,23 мг
Состав препаратов ТК для парентерального применения, зарегистрированных в России для лечения диабетической и алкогольной нейропатии
трометамоловая соль ТК* – 39,7 мг в пересчете на ТК- 25 мг
*образуется в результате взаимодействия ТК 25 мг и трометамола 28,5 мг
трометамол – 28,5 мг
0,5 М раствор трометамола – до pH 8,2 – 8,5
вода для инъекций – до 1,0 мл.
меглуминовая соль ТК – 1167,70 мг в пересчете на ТК – 600 мг.
макрогол 300 – 4000,00 мг, меглумин, вода для инъекций до 50 мл.
этилендиамин – 0,155 г
вода для инъекций – до 24 мл.
этилендиаминовая соль ТК – 32,3 мг в пересчете на ТК- 25 мг
тиоктата трометамол – 952,2876 в пересчете на ТК – 600 мг.
(полиэтиленгликоль 400), повидон (коллидон® 17 PF или пласдон С-15), вода для инъекций
Макрогол (макрогол-300) – 2400 мг; – 4800 мг
Меглюмин от 12,5 мг до 35 мг
от 25 мг до 70 мг (до pH 8,0 – 9,0);
Вода для инъекций до 12 мл; до 24 мл меглюмина тиоктат** образуется в результате взаимодействия ТК 300 мг (600 мг) и меглюмина 283,86 мг (567,72 мг)
этилендиамин – 87,4 мг в пересчете
вода для инъекций до 10 мл
1 мл раствора содержит: тиоктовая кислота 30,0 мг в виде меглюмина тиоктата – 58,382 мг
Меглюмин (N-метилглюкамин) – 29,5 мг, макрогол 300 (полиэтиленгликоль 300) – 20 мг, вода для инъекций – до 1 мл.
Первоначально препараты ТК применялись в относительно небольших суточных дозах как для приема внутрь (дозе 75 мг – 150 мг), так и в растворе для внутримышечного введения (0,01 – 0,02 г) [8]. В России с 1984 года зарегистрированы и применяются препараты для лечения интоксикаций, заболеваний печени.
В 90-х годах эффекты ТК в лечении периферической и кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с сахарным диабетом (СД) были изучены в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy). В 1997 году препарат зарегистрирован в России. Наличие доказательной базы позволило препарату ТИОКТАЦИД 600 Т МЕДА Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия) в форме для внутривенного введения стать референтным препаратом Тиоктовой кислоты.
Исследования ALADIN привело к пересмотру рекомендаций. Это трехнедельное исследование было проведено на 328 больных диабетом 2 типа с диабетической нейропатией (ДНП). Препарат трометамоловой соли ТК исследовался в форме для внутривенных инфузий в трех разных дозах (100 мг, 600 мг или 1200 мг). Участники исследования были рандомизированы либо по этим трем группам, либо в группу плацебо-контроля. Интенсивность и частота возникновения боли и других вариантов сенсорных нарушений оценивались с помощью анкет, заполнявшихся в начале исследования и в ходе наблюдения. Порог вибрационной чувствительности определялся с помощью камертона, кроме этого оценивалась тепловая чувствительность. Эффективность ТК в дозе 100 мг была на уровне группы плацебо-контроля, в то время как эффект больших доз был значительно более мощным по всем параметрам. Дозы ТК в 600 и 1200 мг приводили к ослаблению сенсорных нарушений любого происхождения, а также боли. При обеих этих дозах было отмечено значительное улучшение тепловой чувствительности, нормализация порога вибрационной чувствительности. Доля больных, у которых был зарегистрирован ответ на применение ТК, была максимальной (82,5 %) в группе, получавшей ежедневно дозу в 600 мг. При этом эффективность дозы в 1200 мг ежедневно не превосходила таковую дозы в 600 мг; однако, при первом дозовом режиме в значительной степени была повышена частота гастроинтестинальных побочных эффектов. Доза в 600 мг оказалась эффективной и хорошо переносилась, а вызываемые ею побочные эффекты по частоте не превышали уровень группы плацебо-контроля [9].
Сравнительное изучение трометамоловой и этилендиаминовой солей ТК было проведено в двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании. При этом не было замечено нежелательного системного действия. Однако анализ местных побочных реакций показал, что инъекционная форма этилендиаминовой соли достоверно уступала (р = 0,016) лекарственной форме трометамоловой соли. Больные чаще жаловались на боль и другие расстройства чувствительности, а также местное раздражение при инъекции после назначения этилендиаминовой соли. Из всех стабилизаторов, применяемых для изготовления лекарственных форм ТК, наимение токсичным является меглюмин. Солюбилизатором (поверхностно – активное вещество) в препаратах ТК является полиэтиленгликоль (макрогол). Он формирует обратимые комплексы с активными субстанциями, повышая их растворимость и делая возможным повысить их растворимость. Полиэтиленгликоли с молекулярной массой до 600 смешиваются с водой в любых отношениях. Они обладают выраженной низкой острой и хронической токсичностью, которая ниже глицерина. Не проявляют эмбритоксичности. Полиэтиленгликоли могут рассматриваться, как практически нетоксичные вещества [10].
С препаратом Тиоктацид для внутривенного введения и для приема внутрь было проведено целый ряд исследований: ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY, подтвердивших эффективность и безопасность ТК [11].
Клинико – фармакологические параметры препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в России для лечения диабетической и алкогольной нейропатии
Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения составляет 4 мкг/мл, время ее достижения – 25–30 мин, т.е. к моменту приема пищи ЛВ уже в крови
Клиническая фармакология препаратов ТК
В 1996 году было проведено исследование на здоровых добровольцах препаратов ТК для перорального применения. Сравнивались клинико – фармакологические параметры после приема эталонного раствора ТК и таблетированной формы ТК. Это было вызвано тем, что смесь сферических R(+) и S(-) изомеров, из которых состоит обычная таблетированная форма ТК, при всасывании не создавала концентрации, необходимой для получения желаемого терапевтического эффекта. В данном случае проблема сфероизомеров суммировалась с эффектом первого прохождения через печень [12]. Это позволило отнести ТК к веществам с критической биодоступностью или критическим типом влияния параметров растворения на биодоступность и терапевтический эффект [13].
Известно, что еда значительно ухудшает всасывание ТК при пероральном приеме, поэтому такие препараты рекомендовано принимать более, чем за 30 минут до еды, чтобы избежать возможной «потери» лекарственного вещества (ЛВ), происходящей при взаимодействии с пищей. Для ТК свойственны значительные колебания времени достижения пиков максимальной концентрации в плазме крови, с существенным выходом времени пиков концентрации за пределы 30 минут, причем существенная разница наблюдается не только между пациентами, но и у одного пациента при приеме им ТК в разные дни терапии. С учетом этих особенностей фармакокинетики ТК достижение терапевтической концентрации и лечебные эффекты ТК становятся трудно прогнозируемыми, а рекомендованная дозировка сложно определяемой. При этом увеличение дозы перорального препарата ТК на случай непредсказуемой «потери» ЛВ при взаимодействии ТК с пищей также не представляется целесообразным из-за дозозависимых побочных эффектов ТК со стороны ЖКТ. Решением проблемы стало создание препарата ТК с быстрым высвобождением – Тиоктацид БВ (производство Меда), который представляет собой оптимизированную лекарственную форму ТК для перорального применения. Технология HR (англ. high release – быстрое высвобождение) обеспечивает повышенную скорость растворения и всасывания ТК при приеме препарата внутрь, что позволяет избежать высокой вариабельности концентрации ТК в плазме крови, смещая пики максимальной концентрации в плазме крови после приема 1 таблетки ТК быстрого высвобождения к интервалу до 30 минут (рисунок). Технология HR одновременно позволяет предупредить и нежелательное взаимодействия ТК с пищей, так как при приеме Тиоктацида БВ за 30 мин до еды всасывание ТК к моменту приема пищи уже полностью завершено.
Относительная биодоступность ТК в форме Тиоктацида БВ более 60 %, что также является улучшенным показателем по сравнению с другими пероральными препаратами ТК (30 % – 40 %). Абсолютная биодоступность составляет 20 %, Т1/2 – 25 мин. Таким образом, при пероральном приёме наблюдается разница в биодоступности и интериндивидуальная вариабельность обычной формы (59 %) по сравнению с формой таблеток быстрого высвобождения (22 %) [14]. Основные пути метаболизма ТК – окисление и конъюгация. Эти характеристики при доказанной эффективности объясняют, почему, несмотря на то, что в исследованиях не было показано значительного накопления препарата в тканях, а плазменные уровни свободной ТК после перорального применения практически ничтожны ввиду высокой скорости клиренса, ТК способна проявлять свои мощные антиоксидантные свойства, по сути, с момента всасывания. Из-за своих гидрофобных и гидрофильных признаков ТК работает в гидрофильных (цитоплазма и плазма крови) и гидрофобных (клеточная мембрана и липопротеины) средах. ТК в незначительных количествах и ее метаболиты (80–90 %) выводятся почками, поэтому почечная экскреция не играет значимой роли, вещество можно безопасно применять у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [15].
С использованием таблетированной формы ТК БВ неоднократно проводились исследования по выявлению безопасного и эффективного диапазона доз препаратов ТК у пациентов с ДПН [11]. В настоящее время необходимой и достаточной считается доза 600 мг в сутки, однократно, для парентерального или перорального применения, что нашло отражение в инструкции по применению. Данное положение доказано только для Тиоктацида БВ.
Вспомогательные вещества, входящие в препараты ТК и их влияние на абсорбцию
Еще один аспект, отражающий влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопастность препаратов ТК для перорального применения, связан с содержанием во многих препаратах ТК лактозы. При ферментопатиях (дефицит лактазы) нарушение переваривания лактозы приводит к бактериальной ферментации, влияет на осмос и ускоряет перистальтику, что, в свою очередь, сокращает время контакта между лактозой и ферментами и далее уменьшает гидролиз лактозы [16]. Конституциональная лактазная недостаточность в России составляет 16–18 % [17]. Проблема использования лактозосодержащих компонентов в качестве вспомогательных веществ в производстве лекарственных средств пристально изучается. Так, по результатам исследования, проведенного в Великобритании на препаратах, применяемых в гастроэнтерологии, сделан вывод о том, что присутствие лактозы в таблетке может быть значимо для абсорбции и носит дозозависимый характер [18]. Многие препараты ТК содержат лактозу. При этом только в инструкции к препарату Тиогамма в разделе «Особые указания» есть предупреждение о том, что пациенты с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции или глюкозо-изомальтозным дефицитом не должны принимать препарат Тиогамма® (См. табл. 4).
Состав препаратов ТК для перорального применения, зарегистрированных в России для лечения диабетической и алкогольной нейропатии
