Болезнь вальденстрема что это такое
Болезнь вальденстрема что это такое
Клиническое начало макроглобулинемии Вальденстрема имеет постепенный и обычно трудно определимый характер. Больные жалуются на астению, потерю веса, бледность, анорексию. В течение болезни, в дальнейшем появляются явления, связанные с повышенной кровоточивостью, как например эпистаксис, пурпура, гингиворрагии.
Больные могут представлять иногда неврологические расстройства, в том числе явления периферической невропатии с миэлопатией или без таковой, с эволютивным течением вполть до функционального бессилия. В других случаях можно констатировать миопатии и артропатии, подобные тем, которые наблюдаются при ревматоидном артрите. Часто, пациенты жалуются на особенную чувствительность к холоду, явления идущие вплоть до синдрома Рейно (Raynaud).
В других случаях, на первом плане симптоматологии стоят расстройства зрения, а исследование глазного дна показывает картину, которую отдельные авторы считают характерной: расширенные вены, имеющие вид «перевязанной колбасы», наряду с кровоизлияниями и реже, выпотами. Поражение может доходить до полного тромбоза центральной сетчаточной вены с тяжелыми диссеминированными геморрагиями.
Такая картина происходит из-за гипервязкости сыворотки, существующей приблизительно у 36% больных. Также в связи с этой гипервязкостью могут появляться центральные нервные расстройства с глухотой, головокружением, сонливостью, обнубилацией, дезориентацией во времени и пространстве — явления, которые могут доходить до «парапротеинемической» комы.
При объективном обследовании констатируется гипертрофия лимфотворных органов. Аденопатия присутствует сравнительно часто, но ганглии лишь слегка гипертрофированы, эластичные, безболезненные. Спленомегалия бывает приблизительно у 35% больных, не достигая крупных размеров. Гепатомегалия бывает чаще, приблизительно у 50% больных, но и здесь это явление имеет маловыраженный характер.
При макроглобулинемии Вальденстрема часто констатируются диффузные костные остеопоротические поражения, которые однако могут быть связаны и с пожилым возрастом больных.
В конечной фазе заболевания может появляться почечная недостаточность, но такие случаи встречаются гораздо реже, чем при множественной миеломе.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Макроглобулинемия Вальденстрема причины, симптомы, методы лечения и профилактики
Макроглобулинемией Вальденстрема называют опухоль костного мозга, состоящую из лимфоцитов и их зрелых форм — плазмоцитов. Эти клетки синтезируют аномально большое количество иммуноглобулина М, что является характерной чертой этого варианта лейкоза и основой для развития симптомов болезни. Диагностикой и лечением макроглобулинемии Вальденстрема занимается врач онкогематолог.
Причины и виды макроглобулинемии Вальденстрема
Достоверной причины возникновения макроглобулинемии Вальденстрема не выявлено. Существует наследственная предрасположенность к этому заболеванию, а также обнаружены вирусы, которые могут вызывать мутации в клетках, приводящие к развитию этого вида лейкоза. Факторами риска служат облучение, воздействие химических и биологических токсинов.
Макроглобулинемия Вальденстрема может иметь острое и хроническое течение.
Статью проверил
Дата публикации: 24 Марта 2021 года
Дата проверки: 24 Марта 2021 года
Дата обновления: 25 Декабря 2021 года
Содержание статьи
Симптомы макроглобулинемии Вальденстрема
Симптоматика болезни связана с повышенной вязкостью крови из-за избытка иммуноглобулина М и влиянием на организм опухолевых клеток. Характерны:
Методы диагностики
Диагноз устанавливают на основании характерных жалоб, данных анамнеза и объективного осмотра. Дополнительно в клинике “ЦМРТ” применяют:
Макроглобулинемия Вальденстрема
Под термином «макроглобулинемия» объединены клинические состояния с наличием моноклонального макроглобулина, который продуцируется В-лимфоидными элементами, ответственными в норме за синтез М-глобулина
Макроглобулинемия Вальденстрема встречается в 10 раз реже, чем множественная миелома, чаще у мужчин. Возраст больных от 30 до 90 лет, средний возраст около 60 лет.
Что провоцирует / Причины Макроглобулинемии Вальденстрема:
Подобно миеломной болезни, она несколько чаще встречается у мужчин, а заболеваемость растет с возрастом (половина больных старше 64 лет). У некоторых больных IgM взаимодействует с миелин-ассоциированным гликопротеидом. Этот гликопротеид утрачивается при демиелинизирующих заболеваниях периферической нервной системы, подобно хорошо изученному основному (ударение на втором слоге) белку миелина у больных рассеянным склерозом (не исключено, что потеря миелин- ассоциированного гликопротеида начинается раньше и более значительна, чем потеря основного (ударение на втором слоге) белка).
В некоторых случаях развитию макроглобулинемии Вальденстрема предшествует нейропатия.
Есть предположение, что болезнь начинается с вирусной инфекции, которая приводит к образованию антител, перекрестно реагирующих с компонентами здоровых тканей. Как и при миеломной болезни, поражается костный мозг, однако остеолиза и гиперкальциемии нет. Уровень парапротеина в сыворотке тоже превышает 30 г/л, но из-за больших размеров молекулы IgM не проникают через клубочки, а легкие цепи экскретируются с мочой только у 20% больных. Поэтому почки при макроглобулинемии Вальденстрема страдают редко. У 80% больных легкие цепи имеют изотип каппа.
Генетическая предрасположенность к макроглобулинемии Вальденстрема подтверждается случаями семейной макроглобулинемии, иммуноглобулиновых аномалий у некоторых родственников больных макроглобулинемией. Обсуждается роль воспалительных процессов и неоплазм в развитии макроглобулинемии.
Патогенез (что происходит?) во время Макроглобулинемии Вальденстрема:
Макроглобулинемия Вальденстрема встречается изолированно и в сочетании со злокачественными лимфомами, неопластическими процессами, некоторыми инфекционными и воспалительными заболеваниями, а также как стабильная серологическая аномалия при отсутствии признаков злокачественного или другого заболевания (так называемая доброкачественная моноклональная гаммапатия).
Симптомы Макроглобулинемии Вальденстрема:
Задолго до появления выраженных клинических симптомов больные отмечают недомогание, слабость, похудание, нередко у них повышена СОЭ. По мере препрессирования заболевания развиваются гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. В патологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная система, стенка кишечника; костные боли не являются доминирующим симптомом, диффузный остеопороз чаще служит отражением возраста больных. Может развиваться мочекислая нефропатия и окклюзия гломерулярных капилляров. Амилоидоз первоначально обнаруживается в печени и селезенке, описана амилоидная артропатия.
Иммунодефицитный синдром клинически проявляется повышенной наклонностью больных к инфекционным заболеваниям.
Синдром, обусловленный повышенной вязкостью сыворотки крови, наблюдающийся у 1/3 больных, характеризуется церебропатией, ретинопатией и кровоточивостью.
Геморрагический синдром в виде носовых, десневых, кишечных кровотечений и петехий на коже является следствием повышенной концентрации макроглобулина, который покрывает поверхность тромбоцитов, изменяя активность 3-го фактора тромбоцитов, а также результатом образования комплексов между макроглобулином и VIII фактором свертывания.
В стадии прогрессирования заболевания развивается анемия, у некоторых больных наблюдается нейтропения, панцитопения. В гемограмме у части больных увеличивается процент лимфоцитов. В 50% случаев выявляется тромбоцитопения. Может наблюдаться гиперурикемия. Лимфоцитоз в пунктатах костного мозга отмечается у 90% больных. Основной клеточный субстрат болезни представлен малыми лимфоцитами, имеющими узкую зону цитоплазмы, чаще базофильной.
Гистологическая картина костного мозга и лимфатических узлов характеризуется диффузной или узловатой пролиферацией лимфоидных клеток и наличием белковых, PAS-положительных флоккулятов в цитоплазме клеток, межклеточных пространствах, пропитыванием белковыми массами стромы и стенок сосудов.
Одним из первых лабораторных признаков белковых нарушений является увеличение скорости оседания эритроцитов и образование «монетных столбиков».
При электрофорезе белков сыворотки крови выявляется гомогенный пик (М-градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне бета или гамма. Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. Макроглобулин содержит н или ламбда легкие цепи. Ультра центрифугирование обнаруживает гомогенный IgM с константой седиментации 19S. IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы.
Моноклональный IgM выявляют иммунофлюоресцентными методами в цитоплазме продуцирующих клеток и на поверхности большей части лимфоидных элементов. Мочевой протеин Бенс-Джонса выявляется 1/3 больных и идентифицируется как легкие цепи М-компонента.
Диагностика Макроглобулинемии Вальденстрема:
Макроглобулинемия диагностируется на основании характерных аномалий сывороточных протеинов и типичных изменений крови и костного мозга.
Если не увеличены лимфатические узлы, печень, селезенка или нет характерной картины костного мозга и концентрация макроглобулина в крови с годами не увеличивается, можно думать о доброкачественной моноклональной гаммапатии. Поскольку симптоматическая макроглобулинемия иногда встречается при различных опухолях и воспалительных заболеваниях, необходимы тщательные диагностические поиски с целью их исключения.
Лечение Макроглобулинемии Вальденстрема:
На ранних стадиях макроглобулинемии Вальденстрема при отсутствии признаков прогрессирования заболевания больным необходимо лишь диспансерное наблюдение гематолога. При увеличении лимфатических узлов, развитии синдрома повышенной вязкости крови назначают цитостатическую терапию. Применяют хлорбутин (аналог лейкерана), мельфалан, циклофосфан. В результате лечения у большинства больных наблюдается уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезенки, снижение уровня М-компонента, содержания макроглобулина и вязкости сыворотки, улучшение показателей гемоглобина.
Чаще используют хлорбутин по 6-8 мг ежедневно в течение 2-4 нед, при назначении более высоких доз (10-12 мг в день) возможно развитие необратимой костномозговой аплазии. Поддерживающие дозы препарата (2-6 мг) назначают ежедневно или через день. Лечение проводят под систематическим контролем показателей крови и продолжают неопределенно долго, так как после отмены препарата быстро развивается рецидив, трудно контролируемый лекарственной терапией. У некоторых больных с помощью хлорбутина поддерживается состояние компенсации в течение многих лет.
Противоопухолевым эффектом при макроглобулинемии Вальденстрема обладает циклофосфан в суточных дозах 50-200 мг (ежедневно). Препарат назначается преимущественно больным со значительным увеличением лимфатических узлов, печени, селезенки, опухолевыми образованиями в области костей: циклофостерапию циклофосфаном можно сочетать с местным лучевым лечением.
При макроглобулинемии Вальденстрема одним из клинических проявлений опухолевой прогрессии могут быть опухолевые разрастания в лимфоидной ткани (с интра- и экстранодальной локализацией) и вне лимфоидных органов (в коже, подкожной клетчатке, костях, легких и т. д.). В этих случаях назначают полихимио- или лучевую терапию в соответствии с принципами лечения лимфосарком.
При развитии цитопении и/ или кровоточивости цитостатическую терапию сочетают с периодическими курсами глюкокортикоидных гормонов в дозах, соответствующих 40-60 мг преднизолона с постепенным их уменьшением.
Важная роль в системе лечения синдрома повышенной вязкости крови принадлежит интенсивному плазмаферезу, который проводят 2-3 раза в неделю, удаляя за одну процедуру от 1200 до 2000 и более мл плазмы (всего осуществляется не менее 10 процедур). При оптимальном режиме процедуры удаленный объем плазмы замещается равным объемом трансфузионных сред (альбумином, свежезамороженной донорской плазмой, реополиглюкином). На фоне синдрома повышенной вязкости крови, протекающего с выраженными геморрагиями, может возникнуть глубокая анемия, требующая трансфузии эритроцитной массы. Цитостатическая и глюкокортикоидная терапия в период проведения плазмаферезов продолжается. Показания к применению плаэмаферезов могут возникнуть также при криоглобулинемии.
Профилактика Макроглобулинемии Вальденстрема:
К каким докторам следует обращаться если у Вас Макроглобулинемия Вальденстрема:
Лечение макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле
Макроглобулинемия Вальденстрема – это опухолевое поражение костного мозга, в результате которого повышается выработка белка, что становится причиной тромбозов и обильных кровотечений. Лечение макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле в клинике Ихилов Комплекс осуществляется с большим успехом и дает многим пациентам реальный шанс на выздоровление.
Диагностика в клинике Ихилов проводится на новейшем оборудовании и занимает не более 3 дней. Клиника Ихилов гарантирует 100% точность, предельную информативность результатов диагностики и их грамотную расшифровку. Согласно статистическим данным клиники Ихилов, практически 40% привезенных из СНГ результатов исследований оказываются ложными, что может стать причиной неправильного выбора лечения.
Клиника Ихилов Комплекс объединяет в себе все качества и преимущества, которые лежат в основе успешного лечения макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле.
Благодаря усилиям израильских врачей лечению поддаются даже самые редкие гематологические заболевания. Врачи клиники Ихилов Комплекс – это специалисты с мировой известностью, за плечами которых – многие годы обучения и практики, сотни спасенных жизней и успешно проведенных процедур и операций.
Лечение макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле: успехи новаторских технологий
Комплекс препаратов для химиотерапии и их дозировки подбираются индивидуально для каждого пациента. Таким образом, врачи не только повышают продуктивность лечения, но и регулируют интенсивность побочных эффектов. Химиотерапия в Израиле проводится в 2 основных этапа: индукция и консолидация.
На этапе индукции пациент подвергается интенсивному лечению высокими дозами цитостатических препаратов. Так врачи достигают стойкой ремиссии в краткие сроки. В период ремиссии в крови пациента не обнаруживаются аномальные включения.
Консолидация является обязательным этапом лечения, на котором пациенту назначаются цитостатики в низких дозах, которые действуют более избирательно и уничтожают оставшиеся аномальные клетки. Обычно консолидация включает 5-6 сеансов химиотерапии, целью которой является закрепление результатов лечения.
Переливание крови при лечении макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле является одним из вспомогательных методов лечения, который позволяет очистить кровь от аномальных включений и избежать развития угрожающих жизни форм анемии.
Еще один вспомогательный метод лечения макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле – спленэктомия. Часто заболевания кроветворной системы провоцируют нарушения в работе селезенки и ведут к ее аномальному увеличению – спленомегалии. Чтобы устранить эту проблему, врачи могут прибегнуть к лапароскопическому хирургическому вмешательству, в ходе которого производится частичная резекция селезенки.
Если вышеперечисленные методы лечения макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле не дали требуемых результатов, врачи назначают пациенту трансплантацию костного мозга.
Пересадка костного мозга – это достаточно сложная процедура, которая проводится лишь в немногих клиниках мира. Именно благодаря возможностям в клинике Ихилов уже много лет спасают пациентов этим методом.
Одним из важнейших этапов процедуры является правильный подбор донорского материала. Он может быть забран у ближайшего родственника пациента, а также врачи могут использовать донорский костный мозг, взятый из специального хранилища донорских материалов для трансплантации. Костный мозг повергается тщательному исследованию и многочисленным лабораторным тестам на совместимость.
Трансплантация может длиться до нескольких часов. Все это время врачи фиксируют любые изменения в самочувствии пациента и не допускают угрожающих жизни состояний. Через несколько недель после успешной трансплантации иммунная система постепенно приходит в норму.
Макроглобулинемия Вальденстрема в Израиле: сверхточная диагностика в Ихилов
В аэропорту Израиля пациента встречает личный помощник-координатор и сопровождает его в гостиницу. Этот помощник будет поддерживать пациента на протяжении лечения, решать все бытовые и организационные вопросы, предоставлять услуги синхронного перевода. Важными организационными аспектами лечения (грамотное оформление документов, перевод медицинских заключений и протоколов терапии для их реализации в больницах стран СНГ) занимается целая группа специалистов Международного отдела клиники.
День первый – прием у лечащего врача
Непосредственно в день прибытия в страну пациента сопровождают на прием к его лечащему врачу. В ходе приема врач осматривает пациента, используя все методики физикального обследования. Также собирается подробный анамнез, изучаются вся привезенная пациентом медицинская документация и результаты диагностики, проведенной в других клиниках. Некоторые диагностические исследования могут не проводиться повторно в случае подтверждения достаточного качества их результатов.
День второй – диагностические мероприятия
Правильна и точная диагностика является надежным фундаментом для дальнейшего лечения макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле в клинике Ихилов. Врач может назначить пациенту следующие исследования:
День третий – план лечения
После проведения диагностики в клинике Ихилов формируется специальная комиссия врачей, которая разрабатывает план дальнейшего лечения, оптимально подходящий пациенту. В протоколе учитываются все физиологические особенности пациента и степень пролиферации заболевания, что делает лечение максимально эффективным. Пациент присутствует при работе по формированию плана терапии и получает четкое представление о том, какое лечение его ожидает и каковы его шансы на выздоровление.
Лечение макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле: стоимость
Цена на лечение макроглобулинемии Вальденстрема в Израиле в клинике Ихилов гораздо ниже, чем в большинстве клиник соответствующего уровня в других странах мира. Это обусловлено активной финансовой поддержкой большинства клиник страны из госбюджета. Точная стоимость лечения может быть рассчитана только после проведения диагностики и разработки индивидуальной программы терапии.
Для получения данных о приблизительной стоимости лечения макроглобулинемии Вальденстрема в клинике Ихилов оставьте заявку на обратный звонок от нашего сотрудника сall-центра.
Макроглобулинемия Вальденстрема у взрослых. Клинические рекомендации.
Макроглобулинемия Вальденстрема у взрослых
Оглавление
Ключевые слова
Иммунофенотипирование клеток костного мозга
Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
Список сокращений
HSV-8 – вирус простого герпеса тип 8
IgM – иммуноглобулин М
ВБП – выживаемость без прогрессии
ВДП – выживаемость до прогрессии
ВДХТ – высокодозная химиотерапия
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ГСК – гемопоэтические клетки
ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитометрии
КТ – компьютерная томография
НСV – вирус гепатита С
НХЛ – нехождкинские лимфомы
ОВ – общая выживаемость
ОХЧР – очень хорошая частичная ремиссия
ПЗ – прогрессия заболевания
ПР – полная ремиссия
Ст – стабилизация заболевания
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЧР – частичная ремиссия
Термины и определения
Лимфоплазмоцитарная лимфома – это В-клеточная опухоль, образованная мелкими лимфоподобными клетками, лимфоидными клетками с плазмоцитарной дифференцировкой, плазматическими клетками.
Рецидив – возврат клиники заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований.
Синдром гипервязкости – встречается в случаях, когда уровень патологического IgM превышает 30 г/л. В данном случае происходит взаимодействие парапротеина с миелиновой оболочкой, что приводит к появлению неврологической симптоматики: нейропатия, снижение зрения, парезы, повышенная утомляемость, слабость, сонливость, снижение памяти.
Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток – трансфузия заготовленных ранее стволовых клеток самого пациента, которая выполняется после предварительной высокодозной химиотерапии.
1. Краткая информация
1.1 Определение
1.2 Этиология и патогенез
Причины развития MВ, как и других лимфом, неясны. Обсуждается ряд факторов: генетическая предрасположенность, дефект Т-клеточной супрессорной функции; влияние радиационных воздействий, химических мутагенов и вирусов (например, НСV, HSV-8, ВИЧ). Существенным фактором риска развития МВ является наличие в анамнезе IgM-моноклональной гаммапатии неопределенного (неуточненного) генеза (IgM-MGUS).
1.3 Эпидемиология
1.4 Кодирование по МКБ 10
1.5 Классификация
1.6 Клинические признаки
Клиническая картина МВ определяется специфической лимфоидной инфильтрацией костного мозга, печени, селезенки, лимфатических узлов (иногда и других органов и тканей), а также наличием в сыворотке крови PIgM. Часты неспецифические астенические жалобы на слабость, повышенную утомляемость, артралгии, уменьшение массы тела, кровоточивость слизистых оболочек носа, десен, прямой кишки; неврологические расстройства. Гепато-спленомегалия и лимфаденопатия – частые, но необязательные признаки MВ.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Жалобы носят неспецифический характер, обусловлены лимфоплазмацитарной инфильтрацией органов и тканей и циркуляцией макроглобулина, приводящего к гипервязкости, амилоидозу.
Головные боли, нечеткость или утрата зрения, эпизоды нарушения сознания
Поражение кожи и слизистых – кровоточивость, крапивница, папулы, дерматит
Прогрессирующее снижение чувствительности, покалывание, жжение, болезненность в стопах и кистях. Неустойчивая походка, снижение мышечной силы
Синдром Рейно, акроцианоз, язвы на ногах
Диарея, боли в животе
Может определяться бессимптомное увеличение лимфоузлов любой локализации.
Необходим сбор анамнеза (в т. ч. семейного).
2.2 Физикальное обследование
— измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.
— определение наличия В-симптомов.
— определение статуса по ECOG (0-4)
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А
2.3 Лабораторная диагностика
Рекомендуется выполнить иммунохимическое исследование крови и суточной мочи (с использованием методов электрофореза и иммунофиксации) для выявления моноклонального иммуноглобулина.[4, 5, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А
Комментарии: выявление моноклонального иммуноглобулина (так называемого М-градиента, независимо от его величины) является одним из основных диагностических критериев МВ. Кроме того, необходимо определение уровня нормальных Ig сыворотки крови [4, 5, 8].
Рекомендуется выполнить пункцию костного мозга с подсчетом миелограммы, для обнаружения лимфоплазмоцитарной инфильтрации.[6].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А
Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[6]
Комментарии:Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга, лимфоидной ткани с моноклональной секрецией Гистологическая картина костного мозга представлена инфильтрацией малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными клетками и плазматическими клетками (диффузная, интерстициальная или нодулярная). Морфологически лимфоплазмоцитарная лимфома и МВ имеют идентичный опухолевый субстрат, образованный мелкими лимфоцитоподобными клетками, лимфоидными клетками с плазмоцитарной дифференцировкой, плазматическими клетками. Решающее значение в дифференциальной диагностике имеют клиническая картина (в частности, отсутствие выраженной лимфаденопатии при верифицированном поражении костного мозга), наличие М-парапротеина [6].
Рекомендуется иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга и/или иммунофенотипирование (ИФТ) клеток аспирата костного мозга [10].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А
Комментарии:Клетки опухолевого субстрата при МВ экспресссируют PIgM как на своей поверхности (sIgM), так и внутри цитоплазмы (cIgM). Экспрессия sIgM существенно превалирует. Имеет место выраженная эеспрессия таких В-клеточных антигенов: CD 19, CD 20, CD 22, CD 79а. Клетки слабо-положительны на наличие CD 10 (может отсутствовать), CD 21, CD 25, CD 38, CDсЭкспрессия CD 5 не характерна [8, 10].
Рекомендуется исследование лимфоплазмоцитарных клеток костного мозга молекулярным методом на наличие мутации MYD88 (L265P).[4, 5, 6].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А
Комментарии: применяется для дифференциальной диагностики с В-клеточной лимфомой из клеток маргинальной зоны с секрецией М-парапротеина, имеющей сходный фенотип. Отсутствие мутации исключает диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы/МВ [4, 5, 6].
Рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов.[8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А
Рекомендуется выполнить биохимический анализ крови, включающий обязательное определение ЛДГ, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, кальция, кальция.[8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А
Рекомендуется выполнить общий анализ мочи.[8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Рекомендуется выполнить коагулограмму с определением следующих параметров: АЧТВ, протромбиновый индекс по Квику, тромбиновое время, фибриноген.[8]
Рекомендуется определение группы крови и резус-фактора, маркеров вирусных гепатитов В и С; ВИЧ (иммуноферментный метод и ПЦР).[8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В [8].
Рекомендуется исследование вязкости крови.[8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
2.4 Инструментальная диагностика
Рекомендуется выполнить рентгенологическое костей скелета (рентгенография и/или компьютерная томография).[4, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А
Рекомендуется выполнить КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.[4, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях.[4, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С
Комментарии: выявление изменений легочной ткани и органов средостения;
Рекомендуется выполнение ультразвукового исследование (УЗИ) органов брюшной полости. [4, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С),
Рекомендуется выполнение ультразвукового исследование (УЗИ) всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства.[4, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А
Комментарии: определение размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также оценка состояния органов брюшной полости [4, 8].
Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ.[8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С
2.5 Дополнительные исследования, консультации специалистов
Рекомендуется при подозрении на амилоидоз желудочно-кишечного тракта, почек, костного мозга – гистологическое исследование биоптатов с использованием окраски Конго-красный.[4, 5, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С
Рекомендуется при подозрении на амилоидоз сердца – исследование крови на натриуретический гормон (В-типа) N-концевой пропептид (NT-proBNP) и ЭХО-КГ.[8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Рекомендуется осмотр окулистом.[4, 5, 8].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2A
3. Лечение
3.1 Показания к началу лечения
Рекомендуется начинать терапию при быстром нарастании уровня IgM в крови или при появлении клинических симптомов:[6].
— Рецидивирующая лихорадка, ночная потливость, потеря веса, слабость.
— Лимфаденопатия или массивное увеличение размеров лимфоузлов (? 5 см в диаметре).
— Гепатомегалия и/или спленомегалия.
— Периферическая нейропатия, связанная с МВ.
— Тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов 100 х 109 /л и менее.
— Гемолитическая анемия (обусловленная наличием холодовых антител).
— Почечная недостаточность, связанная с МВ.
— Амилоидоз, связанный с МВ.
Уровень моноклонального IgM > 50 г/л, даже при отсутствии симптомов.
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1A
Не рекомендуется начинать специфическую терапию пациентам с тлеющей (бессимптомной) МВ. [6].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1A
3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной МВ
В исследовании II фазы была оценена эффективность бортезомиба** в монорежиме у пациентов как с впервые диагностированной МВ, так и у ранее получавших специфическую терапию. Лечение бортезомибом** проводилось в стандартном режиме до прогрессирования болезни или достижения наилучшего ответа с последующим проведением 2 курсов лечения. Общая эффективность лечения составила 26%, но при этом отмечено развитие сенсорной полинейропатии в 74% случаев.
Сочетание ритуксимаба** с бортезомибом** (схема BR) у пациентов с впервые диагностированной МВ также высоко эффективно. Противоопухолевый эффект, как было показано в исследовании II фазы, составил 88%, у 65% пациентов получены ПР или ЧР. При медиане наблюдения 14 мес. медианы ВБП и ВДП не достигнуты. Полинейропатии 3-4 степени не отмечено, вероятно, из-за назначения бортезомиба** 1 раз в неделю. Транзиторное повышение моноклонального IgM отмечено у 31% пациентов после 1 и 4 курсов лечения (после ритуксимаба**).
Таким образом, для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ могут быть рекомендованы программы с включением бортезомиба**: BDR, BR, а у пациентов с непереносимостью ритуксимаба** – сочетание бортезомиба** с дексаметазоном**.
Терапия первичных пациентовМВ также может быть начата с программ, сочетающих циклофосфамид**, ритуксимаб** и кортикостероиды** (RDC, R-CHOP, R-CP). Противоопухолевый эффект у пациентов, получающих режим RDC, достигается у 83% пациентов, у 7% пациентов может быть получена ПР. Двухлетняя ВБП составляет 67%. Переносимость лечения удовлетворительная: у 9% пациентов развивается нейтропения 3-4 степени, приблизительно в 20% случаях диагностируются нежелательные явления, связанные с ритуксимабом**.
Включение винкристина** в программы, содержащие циклофосфамид**, сопровождается увеличением риска полинейропатии при МВ. В ретроспективном исследовании проведена оценка эффективности лечения активной МВ по трех схемам: R-CHOP, R-CVP и R-CP. Существенной разницы между группами по общей эффективности не выявлено: противоопухолевый эффект был получен у 96% пациентов при лечении по схеме R-CHOP, по схеме R-CVP – у 88% пациентов и по схеме R-СР – у 95% пациентов. Нежелательные явления, связанные с лечением, включая винкристиновую нейропатию, фебрильную нейтропению, а также необходимость госпитализации были значительно выше при лечении по схемам R-CHOP, R-CVP, чем при использовании программы R-CP.
Аналоги нуклеозидов (кладрибин** и флударабин**) в монорежиме или в сочетании с ритуксимабом** и/или циклофосфамидом** также эффективны у пациентов с впервые диагностированной МВ. Общая эффективность кладрибина** и флударабина** составляет от 40 до 100%. Использование этих препаратов при МВ улучшает и выживаемость. Однако длительная терапия аналогами нуклеозидов обычно сопровождается миелосупрессией, иммуносупрессией с развитием инфекционных осложнений. Кроме того, имеются сообщения, указывающие на увеличение риска трансформации МВ в агрессивные лимфомы, и увеличение развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодисплазии. Поэтому использование аналогов нуклеозидов следует ограничить.
Алкилирующие препараты в качестве терапии 1 линии в монорежиме или в сочетании с кортикостероидами применяется в основном у пожилых пациентов. В исследовании по сравнению длительного приема хлорамбуцила** по 0,1 мг/кг и курсового лечения по 0,3 мг/кг в течение 7 дней каждые 6 недель существенной разницы в эффективности лечения не выявлено. При длительном лечении хлорамбуцилом** общая эффективность лечения составила 79%, при курсовом — 68%, медиана ОВ – 5,4 года. Лечение хлорамбуцилом** проводят не менее 6 месяцев, так как противоопухолевый эффект наступает медленно. После достижения плато терапию следует остановить.
В последние годы для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ стали использовать противоопухолевый препарат бендамустин**, сочетающий свойства алкилирующего соединения и пуринового аналога. В рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности лечения пациентов с впервые диагностированными индолентными НХЛ по схемам R-B (ритуксимаб**, бендамустин**) и R-CHOP**. Среди них был 41 пациент с МВ или лимфоплазмоцитарной лимфомой. Общая эффективность лечения по схеме RB и длительность сохранения противоопухолевого ответа были подобны результатам использования схемы R-CHOP. При лечении по схеме R-B отмечена низкая частота нейтропении 3 и 4 степени, инфекционных осложнений и алопеции. При медиане наблюдения 45 мес. ВБП была достоверно выше у пациентов, получавших R-B (69,5 мес. Против 31,2 мес.). Эти данные позволяют думать, что режим R-B может быть предпочтительнее R-CHOP в первой линии лечения МВ.
Рекомендуются программы, включающие ритуксимаб**.[14, 15, 17, 18, 20, 26].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1A
Комментарии: начало лечения с программ терапии, включающих препарат ритуксимаб**, относится к рекомендациям IV-го Международного рабочего совещания по МВ для лечения пациентов с впервые диагностированной болезнью в большинстве случаев [14, 15, 17, 18, 20, 26].
Рекомендуются программы с включением циклофосфамида** (R-CHOP, RDC).[18].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: данные схемы терапии целесообразны для пациентов с синдромом гипервязкости, большими размерами л/у или селезенки, криоглобулинемией, когда необходима быстрая редукция опухоли [18].
Рекомендуются бортезомиб**-содержащие курсы.[15, 16, 17].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3С
Комментарии: При синдроме гипервязкости в качестве программы выбора предлагают бортезомиб**-содержащий режим BDR (бортезомиб, дексаметазон, ритуксимаб) [15, 16, 17].
Рекомендуется лечение по программе RDC (ритуксимаб**, дексаметазон**, циклофосфан**).[18].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: Для пациентов с цитопениями (особенно с тромбоцитопенией) [18].
Рекомендуется сочетание ритуксимаба** с аналогами нуклеозидов (кладрибин** и флударабин**) с циклофосфамидом** или без него.[21].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: данную комбинацию препаратов используют у пациентов с генерализованной болезнью [21].
Рекомендуется ритуксимаб** или хлорамбуцил** в монорежиме.[11, 14, 26].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: для отдельных пациентов с низким уровнем моноклонального белка, медленно прогрессирующей болезнью, а также с сопутствующей патологией используют ритуксимаб** в монорежиме или хлорамбуцил** [11, 14, 26].
Не рекомендуется начало терапии молодых пациентов с МВ аналогами нуклеозидов (флударабин**, кладрибин**), а также бендамустином** и хлорамбуцилом**.[22].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: данные препараты не следует использовать в качестве терапии первой линии, так как это может помешать адекватному сбору ГСК в случае принятия решения о проведении высокодозной химиотерапии с ТГСК при рецидиве заболевания в группе молодых соматически-сохранных пациентов [22].
3.3 Поддерживающая терапия
Рекомендуется ритуксимаб ** по 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2 лет.[26].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3С
Комментарии: Вопрос о поддерживающей терапии ритуксимабом** при МВ обсуждается. В отдельных центрах назначают ритуксимаб** пациентам МВ после успешного лечения по программах с включением этого препарата по 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2 лет. В одном исследовании было показано, что назначение ритуксимаба** в качестве поддерживающей терапии улучшает общую эффективность лечения, ВБП и ОВ. Однако при длительном лечении ритуксимабом** отмечено увеличение инфекционных осложнений, по сравнению с группой пациентов, не получавших поддерживающей терапии. Проспективное исследование, проводимое в настоящее время, возможно, позволит ответить на вопрос о целесообразности поддерживающей терапии ритуксимабом** при МВ [26].
3.4 Лечение рецидивов МВ
Пациенты с рецидивом МВ должны быть обследованы в том же объеме, что и первичные пациенты.
Выбор программы лечения рецидивов МВ зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах, развившихся через год и более после достижения противоопухолевого ответа, возможно использование применявшихся ранее методов лечения. Для лечения ранних рецидивов МВ (при длительности ремиссии менее 1 года), а также при рефрактерном течении болезни следует использовать альтернативную программу 1-й линии. Эти программы должны включать лекарственные препараты других групп, могут быть использованы как в монорежиме, так и в виде комбинации препаратов.
Комментарии: данные схемы терапии зарекомендовали себя как высоко эффективные программы. Результаты исследования лечения по схеме FR, используемой как у пациентов с впервые диагностированной МВ, так и ранее получавших терапию, показали общую эффективность лечения у 95% пациентов. В 86% случаев получены ПР и ЧР. При длительности наблюдения 40,1 мес. медиана ВДП составила 51,2 мес., медиана ОВ не достигнута. Учитывая частоту развития и длительность цитопений, авторы исследования предлагают использовать 4-дневное введение флударабина** и ограничить число курсов до 4 [27].
Рекомендуются программы с включением бортезомиба**.[15, 16, 17, 18].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: Использование программ с включением бортезомиба** при рецидивах МВ позволяет получить противоопухолевый эффект у 60% пациентов, при сочетании с дексаметазоном** или ритуксимабом** в 60-70% случаев [15, 16, 17, 18].
Рекомендуются программы на основе бендамустина**.[28, 29, 30, 31].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: эффективны при рецидивах и рефрактерной МВ как в монорежиме, так и в сочетании с ритуксимабом**. Как было показано в исследовании II фазы, противоопухолевый эффект получен у 83,3% пациентов, медиана ВБП составила 13,2 мес [28].
Рекомендуется монотерапия ибрутинибом**.[32].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: в 2015 г. опубликованы результаты исследовании II фазы по оценке эффективности ибрутиниба** (ингибитор тирозинкиназы Брутона) у пациентов, получивших не менее одного варианта лечения. Ибрутиниб** назначали по 420 мг в день. Общая эффективность лечения составила 90,5%, большой ответ получен у 73% пациентов. Показатели 2-х летней ВБП и ОВ составили 69,1 и 95,2% соответственно [32].
Рекомендуется рассмотрение варианта осуществления высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей аутоТГСК.[12].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3С
Комментарии: В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности высокодозной химиотерапии с аутоТГСК при МВ. Обсуждается целесообразность использования этого метода лечения у молодых пациентов с множественными рецидивами или первично рефрактерной болезнью. ВДХТ при рецидивах у молодых пациентов МВ может быть использована в отдельных случаях по согласованию с трансплантационным центром [12].
4. Реабилитация
Специальных методов реабилитации при МВ не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Методов профилактики МВ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания. Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
6.1 Факторы прогноза.
6.2 Лечение периферической нейропатии
Периферическая полинейропатия при МВ встречается с частотой от 10 до 20%. При сложности механизмов развития полинейропатии в качестве основного обсуждается иммунная активность моноклонального IgM, направленная против миелинассоциированного гликопротеина (MAG) и других антигенов нервной ткани. Поэтому периферическая полинейропатия при МВ рассматривается в большинстве случаев как IgM-ассоциированная.
Рекомендовано использовать плазмаферез, программы на основе ритуксимаба**.[12, 14].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
Комментарии: для лечения IgM-ассоциированной периферической полинейропатии выполняют процедуры плазмафереза. В качестве предпочтительных схем терапии используют программы на основе ритуксимаба**, как в комбинации с другими препаратами, так и в монорежиме [12, 14].
Рекомендуется при тяжелой периферической полинейропатии применять комбинации R-СP и DRC для более выраженного снижения парапротеина.[12].
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В
6.3 Ведение пациентов с синдромом гипервязкости
Рекомендуется у пациентов МВ при наличии синдрома гипервязкости, криоглобулинемии лечение начинать терапию с плазмафереза для быстрого снижения уровня моноклонального белка [12]
Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3-4С
Коментарии: Обычно выполняют 2-3 процедуры плазмафереза для снижения уровня IgM на 30-60%. После сеансов плазмафереза в ближайшее время начинают специфическое лечение, так как в течение 4-5 недель уровень парапротеина может возвратиться к исходному уровню.
6.4 Особенности сопроводительной терапии пациентов, в схему лечения которым включен препарат бортезомиб **.
При лечении бортезомибом** необходимо профилактическое назначение валацикловира** или ацикловира** в связи с увеличением риска развития опоясывающего герпеса, а также своевременное снижение дозы бортезомиба** при развитии полинейропатии. Кроме того, подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений. При назначении бортезомиба** следует отдать предпочтение схемам с назначением бортезомиба** 1 раз в неделю, а также использовать подкожный путь введения препарата вместо внутривенного с целью снижения частоты развития тяжелой полинейропатии [8, 15, 16].
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерии качества
Оценка выполнения
Уровень достоверности доказательств
Уровень убедительности рекомендаций
Выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и суточной мочи с определением моноклональной секреции, уровня нормальных иммуноглобулинов,
Проведено определение уровня криоглобулина
Выполнен клинического анализа крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула)
Выполнен биохимического анализа крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций)