Сальметерол или формотерол что лучше

Тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ингаляционным глюкокортикостероидом при ХОБЛ

Пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением хронической обструктивной болезнилегких (ХОБЛ) и высоким риском обострений,не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации сингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС), рекомендуется тройная терапия длительно действующим антихолинергическим препаратом (ДДАХ), длительно действующим b2-агонистом (ДДБА) и ИГКС. В рандомизированных клинических исследованиях тройная терапия вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Приведены результаты нескольких крупных контролируемых исследований (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE), в которых были установлены эффективность и безопасность фиксированного комбинированного препарата, содержащего экстра мелкодисперсный беклометазона дипропионат, формотерола фумарат и гликопиррония бромид у больных ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1], причем в ближайшие десятилетия ожидается дальнейший рост распространенности этого заболевания за счет продолжающегося воздействия факторов риска и постарения населения [2]. По данным программы Burden of Obstructive Lung Diseases (BOLD) и других крупных эпидемиологических исследований, расчетное число случаев ХОБЛ в мире в 2010 году составило 384 млн, а распространенность – 11,7% [3]. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 3 млн человек [4], а по прогнозу ВОЗ к 2030 году этот показатель может увеличиться до 4,5 млн человек [5]. В странах Европейского Союза и США прямые затраты системы здравоохранения, связанные с ХОБЛ, достигают 39 млрд евро и 32 млрд долларов, соответственно [6,7]. Основной причиной экономического бремени ХОБЛ являются обострения заболевания, доля которых в структуре общих затрат достигает 40-75% [8,9].

Обострения ХОБЛ

Обострение ХОБЛ характеризуется острым ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных колебаний и приводит к изменению проводимой терапии [10,11]. Выделяют легкие (могут быть купированы самим пациентом с помощью короткодействующих бронходилататоров), средне-тяжелые (необходимо лечение короткодействующими бронходилататорами и антибиотиками и/или пероральными глюкокортикостероидами) и тяжелые (требуется госпитализация или обращение за неот ложной помощью) обострения. Следует отметить, что существующие критерии диагностики обострения ХОБЛ неспецифичны, поэтому некоторые авторы, помимо нарастания одышки (на 5 и более по визуальной аналоговой шкале от 0 до 10), предлагают учитывать дополнительные признаки, такие как снижение сатурации кислородом по крайней мере на 4% по сравнению с исходной, повышение числа нейтрофилов (≥9000 в мм3) или эозинофилов (≥2%) в крови и концентрации С-реактивного белка (≥3 мг/л) при отсутствии признаков пневмонии или отека легких на рентгенограммах грудной клетки [12]. Частота и тяжесть обострений увеличиваются по мере прогрессирования ХОБЛ. Например, в проспективном исследовании ECLIPSE (n=2138) по крайней мере два средне-тяжелых или тяжелых обострения в течение первого года наблюдения отмечались у 22%, 33% и 47% пациентов со 2, 3 и 4 стадиями ХОБЛ, соответственно [13]. Самым надежным предиктором обострений была их частота в анамнезе.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что эозинофилия крови может ассоциироваться с увеличением риска обострений ХОБЛ и позволяет предсказать эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в их профилактике. Например, в датском исследовании более чем у 7000 пациентов с ХОБЛ увеличение числа эозинофилов в крови сопровождалось почти двукратным повышением риска тяжелых обострений заболевания [14]. При анализе post hoc результатов клинических исследований было показано, что более высокое число эозинофилов в крови сочеталось с увеличением частоты обострений у больных ХОБЛ, получавших длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), а эффективность комбинированной терапии ДДБА/ИГКС была выше у пациентов с эозинофилией крови [15,16]. В то же время в когортном исследовании SPIROMICS ассоциация между эозинофилией крови и частотой или тяжестью обострений ХОБЛ отсутствовала, однако эозинофилия мокроты позволяла выделить пациентов с более тяжелым течением заболевания, частыми обострениями и более выраженной эмфиземой [17]. S. Cheng провел мета-анализ 5 исследований в целом у 12496 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ, у 60% из которых число эозинофилов в крови составляло ≥2% [18]. У пациентов с эозинофилией крови лечение ИГКС привело к снижению частоты обострений ХОБЛ на 17% (р=0,03), но ассоциировалось с двукратным увеличением риска пневмонии. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эозинофилия крови является перспективным биомаркером у больных ХОБЛ, хотя ее роль как предиктора ответа на ИГКС необходимо подтвердить в проспективных клинических исследованиях [19].

Повторные обострения ХОБЛ приводят к ухудшению показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, снижению качества жизни больных и увеличению смертности, поэтому профилактика обострений является одной из основных целей лечения [20].

Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что какие-либо лекарственные средства позволяют замедлить прогрессирующее снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или снижают смертность больных ХОБЛ, однако медикаментозная терапия уменьшает симптомы заболевания, снижает частоту и тяжесть обострений, улучшает толерантность к физи чес кой нагрузке и качество жизни [10,11]. Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронходилататоры, в том числе ДДБА и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ). ИГКС при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительно действующими бронхолитиками. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфоди эс те разу-4 и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии). Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). ДДАХ также оказывают действие в течение около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).

В настоящее время широко используются ком би ни рованные ингаляционные препараты, в состав которых входят ДДБА/ИГКС или ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Разработаны также тройные комбинированные препараты, содержащие ДДБА/ДДАХ/ИГКС, в том числе беклометазона дипропионат/формотерол/гликопир роний и вилантерол/флутиказона фуроат/умеклидиний (в Российской Федерации они пока не зарегистрированы). В состав первого, как и фиксированной ком би нации беклометазона дипропионата и формотерола, входит экстра мелко дис персный беклометазона дипропионат (средний аэродинамический диаметр частиц 1,1 мкм). Основные преимущества ингаляции частиц лекарственного вещества малого размера – увеличение их отложения в легких (30-35% против 10-20% при применении стандартных ингаляторов) и уменьшение депозиции в ротоглотке. Доза экстрамелкодисперсного ИГКС в составе препарата (100 мкг) в 2,5 раза ниже стандартной дозы в неэкстрамелкодисперсных препаратах (250 мкг). Результаты ряда исследований у пациентов с бронхиальной астмой подтверждают, что применение экстрамелкодисперсных аэрозолей позволяет улучшить доставку препарата в малые дыхательные пути и повысить эффективность лечения, а также снизить суточную дозу ИГКС [21,22].

ТАБЛИЦА 1. Препараты, которые применяют для лечения ХОБЛ

Группы	Препараты
Короткодействующие	Сальбутамол
β2-агонисты	Фенотерол
Длительно действующие	Вилантерол
β2-агонисты (ДДБА)	Индакатерол
Салметерол
Олодатерол
Формотерол
Короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ)	Ипратропий
Длительно действующие	Аклидиний
антихолинергические препараты	Гликопирроний
Умеклидиний
Ингаляционные	Беклометазона дипропионат
глюкокортикостероиды (ИГКС)	Будесонид
Мометазон
Флутиказона пропионат
Флутиказона фуроат
Циклесонид
Фиксированные комбинации	Гликопирроний/индакатерол
ДДАХ/ДДБА	Тиотропий/олодатерол
Умеклидиний/вилантерол
Аклидиния бромид/формотерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона
ИГКС/ДДБА	дипропионат/формотерол
Будесонид/формотерол
Флутиказона пропионат/
салметерол
Флутиказона пропионат/ вилантерол
Фиксированные комбинации	Беклометазона дипропионат/
ИГКС/ДДБА/ДДАХ	формотерол/гликопирроний
Вилантерол/флутиказона
фуроат/умеклидиний
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4	Рофлумиласт
Другие	Теофиллин

Лечение стабильной ХОБЛ обычно начинают с монотерапии бронходилататором длительного действия (ДДАХ или ДДБА). В двух прямых сравнительных исследованиях ДДАХ превосходил ДДАБ по эффективности в профилактике обострений ХОБЛ [23,24], поэтому в рекомендациях GOLD 2019 года у пациентов с высоким риском обострений (группа С) предпочтение отдается препаратам первой группы [10]. При наличии выраженных симптомов и повторных обострений (по крайней мере 2 среднетяжелых обострения в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) (группа D) возможна стартовая комбинированная терапия ДДАХ/ДДБА [10]. У пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с бронхиальной астмой, обоснована комбинированная терапия ДДБА/ИГКС. Доводом в пользу применения ИГКС в составе двойной терапии может также служить высокое число эозинофилов крови. При недостаточной эффективности ДДБА/ ДДАХ или ДДБА/ИГКС рекомендуется тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ИГКС, которая может проводиться с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС или фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Как указано выше, разработаны также фиксированные комбинация всех трех препаратов.

Эффективность и безопасность тройной комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ

В последние годы опубликованы результаты крупных контролируемых клинических исследований, которые подтвердили преимущества тройной комбинированной терапии экстрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом/гликопиррония бро мидом (БДП/ФФ/ГБ) перед другими схемами лечения у пациентов с ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.

TRILOGY. Целью двойного слепого, рандомизированного контролируемого исследования TRILOGY было сравнение эффективности и безопасности фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ и фиксированной комбинации БДП/ФФ у 1368 пациентов с ХОБЛ, у которых отмечались тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора Рис. 1. Динамика ОФВ1 и частоты обострений при лечении БДП/ФФ/ГБ и БДП/ФФ в исследовании TRILOGY (*p

Переносимость двух схем терапии была сопоставимой, а частота пневмонии была низкой (3%) и не отличалась между двумя группами. Таким образом, у больных с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения и высоким риском обострений комбинированная терапия БДП/ФФ/ГБ достоверно превосходила терапию БДП/ФФ по бронходилатирующему действию, влиянию на качество жизни и эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений и не отличалась по безопасности. Резуль таты исследования TRILOGY обосновывают присоединение ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА в случае недостаточной эффективности последней.

TRINITY. В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании TRINITY были сопоставлены эффективность и безопасность фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ, монотерапии длительно действующим ДДАХ тиотропием и комбинации БДП/ФФ с тиотропием у 2691 пациента с ХОБЛ [26]. В исследование включали пациентов с выраженными бронхиальной обструкцией (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора Рис. 2. Динамика частоты обострений ХОБЛ и ОФВ1 при лечении фиксированной и“ свободной” комбинацией БДП/ФФ/ГБ и монотерапии тиотропием в исследовании TRINITY. *p

При лечении фиксированной комбинацией БДП/ ФФ/ГБ через 52 недели было выявлено достоверное увеличение ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в среднем на 0,061 л по сравнению с монотерапией тиотропием (p Рис. 3. Динамика частоты обострений и ОФВ1 при лечении БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ в исследовании TRIBUTE *p

Частота нежелательных явлений (в основном легких или средне-тяжелых) была сопоставимой в трех группах. Как и в исследовании TRILOGY, пневмония на фоне тройной терапии развивалась редко (2%), а частота ее была сопоставимой с таковой в группах сравнения (1-2%).

Таким образом, результаты исследования TRINITY показали, что тройная комбинация двух бронходилататоров и ИГКС имеет достоверные преимущества перед монотерапией ДДАХ по эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, бронходилатирующей активности и влиянию на качество жизни. Более значительного преимущества тройной терапии по эффективности в профилактике обострений можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Кроме того, полученные данные свидетельствовали о том, что переход с монотерапии тиотропием на комбинацию трех препаратов не приводит к ухудшению безопасности лечения, в частности увеличению риска развития пневмонии.

TRIBUTE. В двойном слепом, рандомизированном исследовании TRIBUTE были сопоставлены эффективность и безопасность терапии БДП/ФФ/ГБ и фиксированной двойной терапии индакатеролом (ИНД)/ГБ у 1532 пациентов с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения, перенесших по крайней мере одно среднетяжелое или тяжелое обострение в течение предыдущего года несмотря на ингаляционную терапию [27]. Комбинация ИНД/ГБ была выбрана в качестве препарата сравнения, так как в предыдущих исследованиях она по эффективности превосходила монотерапию ДДАХ или комбинированную терапию ИГКС/ДДБА [28,29]. Длительность исследования составила 52 недели. Скорректированная частота средне-тяжелых и тяжелых обострений в группах БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ равнялась 0,50 и 0,59 на пациента в год, соответственно. Снижение частоты обострений при тройной терапии составило 15% (отношение рисков 0,848, 95% ДИ 0,723–0,995; p=0,043). Тройная терапия привела к снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений на 13% и 21%, соответственно, хотя разница между группами не достигла статистической значимости (рис.3). Наиболее выраженное снижение частоты обострений (на 25%) было отмечено у пациентов с хроническим бронхитом, в то время как у пациентов с преобладающей эмфиземой или эмфиземой/бронхитом тройная терапия не имела существенных преимуществ перед ИНД/ГБ. Кроме того, лечение БДП/ФФ/ГБ вызывало достоверное снижение частоты обострений (на 19%) у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%.

В обеих группах после недели 12 было отмечено снижение ОФВ1, однако негативная динамика этого показателя была менее выраженной на фоне тройной терапии. Кроме того, терапия БДП/ФФ/ГБ привела к достоверному улучшению среднего индекса SGRQ при всех визитах, хотя доля пациентов, у которых отмечалось клинически значимое улучшение качества жизни, достоверно не отличалась между двумя группами.

Частота нежелательных явлений, которые в основном были легкими или средне-тяжелыми, оказалась сопоставимой в двух группах. Частота пневмонии также была одинаковой (4%).

Таким образом, в исследовании TRIBUTE тройная терапия БДП/ФФ/ГБ вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с двойной терапией ДДАХ/ДДБА и не сопровождалась увеличением риска нежелательных явлений, в том числе пневмонии. Полученные данные свидетельствуют о том, что присоединение ИГКС к терапии двумя ингаляционными бронходилататорами позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ, особенно при наличии хронического бронхита или повышенного числа эозинофилов в крови (≥2%).

Мета-анализ. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 21 рандомизированного контролируемого исследования длительностью от 8 до 52 недель, в которых сравнивали эффективность и безопасность тройной терапии и других схем терапии у больных с ХОБЛ [30]. Тройная терапия двумя бронходилататорами и ИГКС привела к достоверному снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,600,95), комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА (относительный риск 0,78, 95% ДИ 0,70-0,88) и ИГКС/ ДДБА (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,66-0,91). Кроме того, тройная терапия по сравнению с другими схемами терапии вызывала достоверное уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни. Достоверной разницы смертности между группами сравнения выявлено не было. Профиль безопасности тройной терапии был благоприятным. Риск пневмонии при тройной терапии увеличился в клинических исследованиях, в которых ее сравнивали с комбинированной терапии ДДАХ и ДДБА (относительный риск 1,53, 95% ДИ 1,25-1,87), в то время как в других исследованиях риск развития пневмонии был сопоставимым в группах сравнения.

Место тройной терапии в рекомендациях GOLD2019 года

В рекомендациях GOLD 2019 года выделен специальный раздел, посвященный тройной терапии, в котором указано, что она позволяет улучшить функцию легких и исходы, регистрируемые пациентами, в частности снизить риск обострений, по сравнению с монотерапией ДДАХ или комбинированной терапией ДДБА/ДДАХ [10]. Возможные алгоритмы перехода на тройную терапию при неэффективности терапии двумя препаратами изображены на (рис. 4.)

Рис. 4. Тактика лечения больных, не ответивших на начальную терапию, в зависимости от преобладающих проявлений. Если целью терапии является контроль как симптомов, так и обострений, то необходимо использовать алгоритм лечения пациентов с частыми обострениями. Данные рекомендации не зависят от группы пациентов (A, B, C, D), выделенной исходно. *если число эозинофилов в крови составляет ≥300 в мкл или ≥100 в мкл + ≥2 средне-тяжелых обострений/1 госпитализации, **деэскалация терапии (отмена ИГКС) возможна в случае развития пневмонии или приотсутствии ответа на ИГКС

Заключение

В рекомендациях GOLD 2019 года пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений, не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации с ИГКС, предлагается назначать тройную терапию ДДАХ, ДДБА и ИГКС. Результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализа показали, что тройная терапия приводит к достоверному снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, степени бронхиальной обструкции и улучшению качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Более выраженного снижения частоты обострений при присоединении ИГКС к двум длительно действующим бронходилататорами, по-видимому, можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Перспективным представляется применение фиксированных комбинированных препаратов, таких как экстрамелкодисперсный БДП/ФФ/ГБ, эффективность которого была доказана в нескольких крупных контролируемых исследованиях (TRILOGY, TRINITY, TRI BUTE). Включение ИГКС в схему терапии может ассоциироваться с увеличением риска развития пневмонии, хотя при применении БДП/ФФ/ГБ не было отмечено повышения частоты этого нежелательного явления, в том числе по сравнению с комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА или монотерапией ДДАХ.

Источник

Формотерол в лечении бронхиальной астмы

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Формотерол является высокоселективным агонистом b2–адренорецепторов с уникальными свойствами. Будучи наряду с сальметеролом представителем класса b2–агонистов длительного действия (ДД), он сочетает в себе преимущества и пролонгированных (длительность бронхорасширяющего эффекта до 12 ч), и короткодействующих (быстрое начало действия) бронходилататоров. Благодаря такому сочетанию свойств, а также синергизму действия с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) формотерол широко применяется в лечении бронхообструктивных заболеваний – бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких.

Формотерол представлен в России двумя ингаляционными препаратами – Форадил и Оксис. Форадил выпускается в капсулах по 12 мкг для ингаляций с помощью порошкового ингалятора (ПИ) Аэролайзер.
В данной статье будут рассмотрены данные по формотеролу, полученные исключительно в контролируемых клинических исследованиях.
Бронхорасширяющий
эффект формотерола
Бронхорасширяющий эффект (оценивался после провокации метахолином) у формотерола (12 мкг) развивается почти так же быстро, как и у сальбутамола (200 мкг). Специфическая проводимость дыхательных путей выросла в 2 раза через 5 и 4 мин. после ингаляции, а максимальный эффект в отношении этого показателя наблюдался через 120 и 80 мин. [1].
Быстрота наступления эффекта после ингаляции формотерола, сальбутамола и сальметерола оценивалась у больных БА, которым проводился тест с метахолином. Объем форсированного выдоха за 1–ю секунду (ОФВ1) поднимался до уровня 85% от исходного соответственно через 7,2, 6,5 и 14,1 мин. (при ингаляции плацебо – 35 мин.). Различия между формотеролом и сальметеролом были достоверны [2].
При сравнении бронхорасширяющего эффекта формотерола (ПИ Турбухалер, по 12 мкг 2 раза в сутки) и сальметерола (ПИ Дискус, по 50 мкг 2 раза в сутки) у больных со среднетяжелой БА (n=99) показано, что он через 1 ч после ингаляции не различался между группами [3]. Не было различий и по продолжительности эффекта при лечении в течение 1 нед. (через 11 ч после приема последней дозы). Однако сопротивление дыхательных путей через 2 мин. после ингаляции формотерола снизилось в среднем на 29%, а через 2 мин. после ингаляции сальметерола у 49% пациентов произошло усиление бронхоконстрикции (увеличение сопротивления в среднем на 16%). Такую парадоксальную реакцию на сальметерол у половины пациентов можно связать с относительно большим содержанием лактозы (носителя в ПИ Дискус).
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ДСПКИ) у больных БА продемонстрирован одинаковый эффект формотерола при доставке через ПИ Турбухалер и ПИ Аэролайзер [4].
Таким образом, бронхорасширяющий эффект формотерола развивается так же быстро, как у сальбутамола, а по продолжительности и силе не уступает таковому у сальметерола.
При регулярном применении b2–агонистов ДД наблюдается снижение чувствительности к короткодействующим b2–агонистам. Так, после регулярного приема формотерола в течение 2 нед. у больных БА прирост ОФВ1 под действием сальбутамола был на 29% меньше, чем исходно [5]. Снижение чувствительности у больных БА к короткодействующим b2–агонистам более выражено при регулярном использовании сальметерола, чем формотерола (данные перекрестного ДСПКИ) [6].
Тем не менее при мета-анализе исследований по применению Форадила (ПИ Аэролайзер) у детей в возрасте 5–12 лет обнаружено, что чувствительность к препарату не снижалась с течением времени (срок наблюдения до 15 мес.) [7].
Протективное действие формотерола
Форадил используется не только для регулярной терапии, но и ситуационно для предупреждения бронхоспазма, обусловленного физической нагрузкой, воздействием аллергена или холодного воздуха.
Протективное действие формотерола и сальметерола в увеличивающихся дозах при провокации метахолином изучалось в двойном слепом перекрестном исследовании [8]. Защитное действие формотерола сильнее возрастало с увеличением дозы (увеличение пороговой дозы метахолина в 4,6 раза после ингаляции максимальной дозы), чем сальметерола (прирост в 2,6 раза). Таким образом, в клиническом испытании формотерол подтвердил свои свойства полного агониста b2–рецепторов – в отличие от сальметерола, являющегося их частичным агонистом.
В ДСПКИ [9] изучалось действие формотерола (Форадил Аэролайзер 24 мкг) на позднюю фазу аллерген–индуцированной астматической реакции у больных БА (n=24). По сравнению с плацебо Форадил оказывал достоверный бронхопротективный эффект. При этом авторам удалось вычленить из этого эффекта компонент, обусловленный прямой бронходилатацией (действием на миоциты бронхов), и компонент, связанный с другими механизмами. Бронхорасширяющее действие Форадила было достоверным в первые 5 часов после провокации, а ослабление поздней фазы реакции на аллерген сохранялось в период от 3 до 32 ч после провокации. Таким образом, бронхопротективный эффект формотерола при контакте с аллергеном обусловлен не только его бронхорасширяющей активностью, но и другими механизмами.
Защитное действие формотерола (Форадил Аэролайзер 12 и 24 мкг) в отношении предупреждения постнагрузочного бронхоспазма изучали в сравнении с плацебо и сальбутамолом. Тест с физической нагрузкой проводили через 15 мин., 4, 8 и 12 ч после ингаляции препаратов. Обе дозы Форадила обладали достоверным защитным действием по сравнению с плацебо во все временные интервалы, а сальбутамол оказывал достоверный защитный эффект только через 15 мин. и 4 ч после ингаляции (причем клинически значимым он был лишь через 15 мин.). Различий по эффективности между двумя дозами Форадила отмечено не было [10].
Противовоспалительные
свойства формотерола
В ряде исследований in vitro обнаружены противовоспалительные свойства формотерола, которые были подтверждены и данными клинических испытаний.
В исследовании у здоровых добровольцев показана способность формотерола уменьшать по сравнению с плацебо экссудацию плазмы в дыхательные пути, что может способствовать его противоастматической активности [11].
Более выраженное протективное действие формотерола при провокации аденозинмонофосфатом (его бронхоконстрикторное действие опосредовано выбросом медиаторов из тучных клеток), нежели прямым бронхоконстриктором – метахолином, может свидетельствовать о способности формотерола стабилизировать тучные клетки у больных БА [12,13].
Влияние формотерола на маркеры аллергического воспаления в дыхательных путях продемонстрировано у больных БА в нескольких ДСПКИ. После 4–8 нед лечения отмечено снижение содержания эозинофилов в материале биопсии стенки бронха [14,15], а также уменьшение в крови числа эозинофилов, концентрации эозинофильного катионного протеина и интерлейкина–4 [16].
Длительное применение
формотерола при БА
Эффективность и безопасность Форадила (12 или 24 мкг 2 раза в сутки) в сравнении с сальбутамолом (180 мкг 4 раза в сутки) и плацебо изучали при легкой/среднетяжелой БА у пациентов в возрасте 12–75 лет (n=554). Это многоцентровое ДСПКИ длилось 12 нед. Обе дозы Форадила достоверно превосходили плацебо и сальбутамол по бронхорасширяющему эффекту во всех контрольных точках, а также по влиянию на другие показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и клинические параметры. Лечение Форадилом и сальбутамолом было хорошо переносимым [17].
У пациентов, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), ежедневный прием Форадила дважды в день в течение 6 мес. обеспечивал лучший контроль БА (по бронхиальной гиперреактивности, ОФВ1, симптомам и потребности в b2–агонистах), чем ежедневный прием сальбутамола (4 раза в день) или его использование по потребности. После незначительного уменьшения бронходилатационного и бронхопротективного эффекта во всех группах вскоре после начала лечения дальнейшего снижения эффективности не наблюдалось. Не отмечено и феномена «рикошета» после отмены b2–агонистов [18].
Эффективность терапии Форадилом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальбутамолом по потребности на протяжении 3 мес у больных среднетяжелой БА (n=259), получающих ИГКС, сравнивали в открытом рандомизированном исследовании реальной практики [19]. Лечение Форадилом привело к достоверно большему приросту ОФВ1 и пиковой скорости выдоха (ПСВ), сильнее уменьшило выраженность симптомов БА, чем в группе сальбутамола, снизило на 2/3 потребность в приеме бронходилататоров. Доля дней и ночей, свободных от симптомов, в группе формотерола увеличилась на 20 и 33%.
При длительной терапии (1 год) формотерол (24 мкг/сут.) в сочетании с будесонидом в дозе 200 мкг/сут. обеспечивал такой же уровень контроля среднетяжелой БА, как монотерапия будесонидом в дозе 800 мкг/сут. [20]. Добавление формотерола к терапии ИГКС приводит к улучшению не только клинических и функциональных показателей, но и качества жизни при длительном (1 год) лечении [21].
У пациентов с тяжелой БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС или системными глюкокортикостероидами (ГКС), формотерол (12 мкг 2 раза в сутки) оказался равным по эффективности сальметеролу (50 мкг 2 раза в сутки) [22].
В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании у получающих ИГКС больных БА (n=528) изучали эффективность регулярной терапии формотеролом (12 мкг 2 раза в сутки) или сальметеролом (50 мкг 2 раза в сутки). В течение 6 мес. лечения у пациентов в группе формотерола оказалось достоверно больше дней, свободных от симптомов, и меньше потребность в использовании короткодействующих b2–агонистов [23].
В крупное (n=6239) многоцентровое открытое исследование [24] включались больные с недостаточным контролем БА, исходно получавшие ИГКС и сальбутамол по потребности (часть из них в сочетании с сальметеролом 50 мкг 2 раза в сутки). 2/3 этих пациентов был назначен Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) – вместо сальметерола или в дополнение к сальбутамолу по потребности. Лечение Форадилом через 4 нед. привело к достоверному увеличению ПСВ и улучшению клинических симптомов по сравнению как с группой сальбутамола, так и группой сальметерола.
В многоцентровом ДСПКИ пациентам с недостаточным контролем БА, исходно получавшим 500 мкг/сут. беклометазона, к лечению добавляли Форадил (12 мкг 2 раза в сутки) или удваивали дозу ИГКС [25]. В группе Форадила через 12 нед. лечения ПСВ была достоверно выше, чем в группе только ИГКС; при этом увеличение дозы беклометазона до 1000 мкг/сут. сопровождалось достоверным подавлением секреции эндогенного кортизола. Таким образом, добавление Форадила к лечению ИГКС более эффективно, чем увеличение их дозы, и позволяет избежать подавления функции надпочечников.
В мета-анализах библиотеки Cochrane [27,28] обобщены данные клинических исследований с позиций медицины, основанной на доказательствах. При регулярной терапии БА b2–агонисты ДД (формотерол и сальметерол) обладали преимуществом перед короткодействующими b2–агонистами по влиянию на дневные и ночные симптомы, потребность в ситуационных бронходилататорах и ПСВ. Различий в частоте обострений БА не было обнаружено [27]. В другом мета-анализе оценивали сравнительную эффективность и безопасность при БА добавления к регулярной терапии ИГКС b2–агонистов ДД или увеличения в 2 раза дозы ИГКС. Не было выявлено достоверных различий по частоте обострений, требовавших назначения системных ГКС, хотя риск выбытия из исследования из–за ухудшения контроля БА был меньше при комбинированной терапии (ИГКС + b2–агонисты ДД). По влиянию на ФВД, потребность в ситуационных бронходилататорах и симптомы БА комбинированная терапия имеет преимущества перед монотерапией высокими дозами ИГКС [28].
Безопасность формотерола
Формотерол оказывает менее выраженное влияние на частоту сердечных сокращений, артериальное давление, продолжительность интервала QT на ЭКГ и уровень калия в плазме по сравнению с тербуталином. Терапевтический индекс формотерола в 2,5 раза больше, чем сальбутамола, а продолжительность его нежелательных эффектов (НЭ) не превосходит таковую у короткодействующих b2–агонистов [29]. В другом исследовании высокие дозы Форадила (36 мкг 3 раза в сутки через Аэролайзер) приводили к увеличению содержания в крови калия и глюкозы, а также к небольшому удлинению интервала QT, но ни у одного пациента эти изменения не были клинически значимыми [30]. Системные НЭ при использовании больших доз (в 4 раза больше рекомендованных) одинаковы по своей выраженности у формотерола и сальметерола [31].
Как показано в 12–недельном ДСПКИ, регулярное применение короткодействующих b2–агонистов (сальбутамола) может приводить к ухудшению течения БА после их отмены в виде уменьшения ОФВ1 и нарастания бронхиальной гиперреактивности – в отличие от формотерола, прием которого не сопровождается феноменом «рикошета» [32].
При мета-анализе 3 исследований был сделан предостерегающий вывод о том, что лечение высокими дозами формотерола (48 мкг/сут.) может быть ассоциировано с повышенным риском тяжелых обострений БА [33]. Однако в других крупных многоцентровых исследованиях [34–36] это положение не подтвердилось. В недавно опубликованном многоцентровом ДСПКИ [36] изучалась частота обострений БА у пациентов (n=2085), получавших в течение 16 нед. одну из схем терапии: формотерол по 24 мкг 2 раза в сутки, формотерол по 12 мкг 2 раза в сутки, формотерол по 12 мкг 2 раза в сутки и дополнительные дозы 12 мкг по потребности (не более 2 доз за сутки), плацебо. Частота обострений, потребовавших назначения системных ГКС, составила соответственно 6,3; 5,9; 4,4 и 8,8%, при этом гибкая схема назначения формотерола привела к достоверному снижению риска обострений по сравнению с группой плацебо.
Этот факт подтверждается и мета–анализом библиотеки Cochrane [37]. По сравнению с плацебо добавление b2–агонистов ДД к регулярной терапии ИГКС (как низкими, так и высокими дозами) достоверно снижало риск обострений БА, требующих назначения системных ГКС.
Заключение
Контролируемые клинические исследования, обладающие высоким уровнем доказательности, подтверждают эффективность и безопасность формотерола в лечении БА. Формотерол оказывает быстрый и длительный бронхорасширяющий эффект, обеспечивает длительную бронхопротекцию (предупреждает бронхоспазм, связанный с физической нагрузкой и другими триггерами). Вероятно, формотерол обладает и определенным противовоспалительным действием. Благодаря этим свойствам формотерол широко используется при БА, особенно в комбинации с ИГКС, позволяя использовать меньшие дозы ИГКС и снизить риск нежелательных эффектов.

Источник