Сертралин и эсциталопрам в чем разница
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
В настоящее время для лечения депрессии, особенно в амбулаторной практике, используются относительно новые антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), обладающие значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем трициклические антидепрессанты, за счет избирательного влияния на обмен серотонина (избирательное торможение захвата
СИОЗС представлены такими препаратами как: флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт, стимулотон, асентра), пароксетин (паксил, рексетин), ципрамил (циталопрам, ципралекс).
В отличие от ТЦА, особенностью действия серотонинергических антидепрессантов является их селективное влияние на серотонинергическую систему, первоначально выявленное в лабораторных исследованиях (Wong D.,с соавт., 1974; Fuller R., с соавт., 1977). Эффективность терапии депрессии СИОЗС, составляет не менее 65% (Mulrow D., с соавт., 2000)
Благодаря сродству этих препаратов и их активных метаболитов к серотониновым рецепторам происходит блокада обратного захвата серотонина на уровне пресинаптических окончаний, тем самым повышается концентрация медиатора в синаптической щели, что в свою очередь ведет к снижению синтеза и кругооборота серотонина (Stark Р., с соавт., 1985).
Избирательное, но неспецифическое для определенного подтипа рецепторов (Stahl S., 1993) действие СИОЗС не всегда повышает эффективность лечения, особенно если речь идет о терапии пациентов, страдающих тяжелой депрессией (Anderson I., Tomenson B., 1994; Burce M., Prescorn S., 1995).
Препараты группы СИОЗС имеют совершенно разную химическую структуру и отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам, дозировкам и профилям побочных эффектов. Селективность подавления обратного захвата уменьшает количество побочных эффектов, улучшает переносимость и снижает частоту отказов от приема препаратов в сравнении с ТЦА (Anderson I., Tomenson T., 1994).
Таблица Сравнительная характеристика СИОЗС по интенсивность эффекта антидепрессанта
Препарат
Интенсивность эффекта
Пароксетин (рексетин, паксил)
Сертралин (стимулотон, золофт)
Ципрамил (ципралекс, циталопрам, целекса)
Флуоксетин (прозак, флуксал)
Необходимо подчеркнуть относительную безопасность СИОЗС (меньшее число и выраженность побочных явлений) и большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях).
СИОЗС отличаются также низкой токсичностью (риск смертельного исхода при отравлении или передозировке практически равен нулю), а также возможностью использования препаратов этой группы у пациентов с противопоказаниям к применению ТЦА (нарушение сердечного ритма, затруднение мочеиспускания в связи с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольная глаукома) (Машковский М.Д., 1997).
Следует отметить, что в литературе отмечены случаи центральных и переферических побочных эффектов в процессе лечения СИОЗС (Baldessarini R., 1989).
Эти препараты являются более дорогостоящими антидепрессантами, по сравнению с другими препаратами, использующимися для лечения депрессии.
Большинство из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются пролонгами и используются в фиксированных дозах. Фармакокинетика различных представителей группы СИОЗС имеет свои особенности в зависимости от возраста пациентов и соматической отягощенности. Так период полураспада флувоксамина несколько увеличивается у пожилых пациентов и больных с патологией печени (Raghoebar M., Roseboom H., 1988). На продолжительность периода полураспада сертралина также оказывает влияние возраст (Warrington S.1988), а на эффекте флуоксетина достаточно существенно отражаются функциональные возможности печени (Bergstrom M., Lemberg L, с соавт., 1988).
Клинические испытания СИОЗС продемонстрировали, что они, как и ТЦА, являются эффективным средством при большинстве депрессивных состояний, включающих в себя тревогу, нарушения сна, психомоторную ажитацию и заторможенность. ( Levine S. с соавт., 1987, Dunlop S. с соавт., 1990, Claghorn J., 1992, Kiev A., 1992).
Таблица Сравнительная оценка дополнительного терапевтического эффекта СИОЗС
Препарат
Терапевтический эффект
Флуоксетин (прозак, флуксал)
Сертралин (стимулотон, золофт)
Анксиолитический, антифобический, вегетативно-стабилизирующий
Ципрамил (ципралекс, циталопрам)
Пароксетин (паксил, рексетин)
Показаниями к применению СИОЗС являются выраженные и средне тяжелые депрессии (типа простой) с нерезко выраженной тревогой и беспокойством (Pujynski S., с соавт., 1994;. Pujynski S, 1996). Кроме того СИОЗС могут использоваться для терапии личностных расстройств, включающих в себя реакции гнева и проявления импульсивности.
В медицинской литературе подчеркивается чувствительность витальных нарушений к действию этих антидепрессантов (Laakmann G. с соавт. 1988).
В ряде исследований описано, что пациенты, у которых в структуре синдрома преобладала тоска, демонстрировали хороший терапевтический ответ при применении СИОЗС (Reimherr F. et al., 1990, Tignol G. et al., 1992; Мосолов С.Н., Калинин В.В., 1994).
Учитывая, хорошую переносимость данных лекарственных средств их рекомендуют применять в пожилом возрасте.
В течение последних лет были проведены исследования, в которых представлены сравнительные оценки СИОЗС с ТЦА. Большинство авторов отмечает, что активность новых соединений сравнима с традиционными препаратами (Guelri J.. с соавт., 1983; Shaw D., с соавт., 1986; Hale A. С соавт., 1991, Fontaine R. С соавт., 1991). При сравнении СИОЗС с ТЦА, традиционно применяющемся при лечении тревожно-депрессивных состояний, как правило, указывается, что различия в эффективности исследуемых препаратов по способности купировать чувство тревоги не являются статистически значимыми (Feighner J., 1985, Laws D. С соавт., 1990, Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н., 1991, Doogan D., Gailard V., 1992).
По мнению многих авторов СИОЗС в ряде случаев эффективны тогда, когда применение ТЦА оказалось нерезультативным (Weilburg J.B. с соавт., 1989, Beasley C.M. с соавт.. 1990; Иванов М.В. с совт., 1991; Бовин Р.Я. с соавт., 1992; Серебрякова Т.В., 1994; Бовин Р.Я., с соавт. 1995). По данным Beasley C., Sayler M. (1990), пациенты, резистентные к ТЦА, в случаев оказываются чувствительными к новым препаратам.
Необходимо подчеркнуть большую по сравнению с ТЦА безопасность СИОЗС (меньшее число и выраженность побочных явлений), большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях) (Boyer W. Feighner J., 1996).
При приеме ТЦА 30% пациентов вынуждены отказаться от лечения из-за выраженности побочных действий, тогда как в случае назначения новых препаратов только у 15% больных приходится прерывать прием лекарств (Cooper G., 1988).
S. Montgomery, S. Kasper (1995) показали, что частота прекращения приема препаратов из-за побочных эффектов была у 14 % пациентов, лечившихся СИОЗС и у 19 % — ТЦА. Преимущество антидепрессантов второго поколения особенно важно в ходе длительной терапии (Medavar Т. с соавт., 1987).
Р.Я. Бовин (1989) указывает на возрастающую опасность возникновения суицида на ранних этапах терапии ТЦА. В то время как, в большинстве исследований, посвященым СИОЗС, авторы обращают внимание на высокую направленность этих препаратов против суицида (Fava M. с соавт., 1991; Cohn D. с соавт., 1990; Sacchetti E. с соавт., 1991).
Помимо терапии депрессии, все чаще предпринимаются попытки длительного применения антидепрессантов (флуоксетин, сертралин) для профилактики ее рецидивов.
Cohn G.N. с соавт., (1990), учитывая хорошую переносимость СА, рекомендуют их использование в геронтопсихиатрии.
Не существует единого мнения относительно скорости наступления эффекта при применении СИОЗС. По мнению иностранных авторов, клинический эффект СИОЗС обнаруживается позднее, чем ТЦА (Roose S, с соавт. 1994). В то же время отечественные ученые указывают, что у CИОЗС регистрируется тенденция к более быстрому наступлению терапевтического эффекта, по сравнению с другими антидепрессантами (Авруцкий Г.Я, Мосолов С.Н, 1991).
В группе СИОЗС различные препараты отличаются по силе действия на рецепторы и уровню селективности. Причем селективность и сила действия не совпадают. Было установлено, что пароксетин является более мощным ингибитором серотонинового возврата, в то время как циталопрам — более селективным. Различия в селективности и мощности действия на рецепторы определяют не только особенности терапевтического эффекта того или иного препарата, но и наличие побочных эффектов (Thopas D., с соавт., 1987; Hyttel G., 1993).
При прочих равных условиях рецидивы депрессии чаще отмечаются после терапии флуоксетином, чем пароксетином и после лечения циталопрамом, чем сертралином; при почти равном количестве рецидивов на фоне лечения сертралином и пароксетином.
Поскольку флувоксамин и пароксетин обладают выраженным седативным и противотревожным эффектом, то они по спектру своей активности приближаются к таким препаратам, как амитриптилин или доксепин. Большинство других препаратов, особенно флуоксетин, больше напоминают профиль имипрамина, так как обладают растормаживающим эффектом и могут усилить проявления тревоги и беспокойства (Caley Ch.,1993; Pujynski S., с соавт., 1994; Montgomery S., Johnson F., 1995). В отечественной литературе также имеются указания на низкую эффективность, а иногда даже усиление тревоги при применении СИОЗС у больных с тревожной депрессией (Калинин В.В., Костюкова Е.Г., 1994, Лопухов И.Г. с соавт., 1994, Мосолов С.Н., с соавт., 1994).
Вследствие растормаживающего эффекта подобные препараты не следует применять при тревоге, беспокойстве, двигательной расторможенности, бессоннице, суицидальных мыслях и тенденциях. По мнению, S. Pujynski (1996) относительным противопоказанием к применению СИОЗС являются психотические формы депрессии. Однако, Feighner J., Bouer W (1988), напротив, отмечают позитивный эффект данных препаратов даже при психотическом варианте депрессии.
Наиболее частыми побочными эффектами при приеме ингибиторов серотонина считаются гастроинтестинальные расстройства: тошнота и рвота, запоры и жидкий стул. У ряда больных отмечается снижение веса.
Таблица Сравнительная характеристика СИОЗС по выраженности побочных эффектов
Сравнение эффективности и переносимости 12 антидепрессантов нового поколения: результаты метаанализа
A.Cipriani, Toshiaki A.Furukawa, G.Salanti, J.Geddes, J.Higgins, R.Churchill, N.Watanabe, A.Nakagawa, Ichiro M.Omori, H.McGuire, M.Tansella, C.Barbui
Проведенные предыдущие традиционные метаанализы эффективности антидепрессантов II поколения показали противоречивые результаты. В данной работе авторы использовали метаанализ множественных препаратов, благодаря этому появилась возможность анализировать как результаты прямых сравнительных исследований, так и косвенные данные. Это позволило оценить эффективность и переносимость 12 антидепрессантов последнего поколения при терапии большой депрессии. В анализ были включены 127 рандомизированных контролируемых исследований (25 928 пациентов), проведенных за период с 1991 по 2007 г. Сравнивались результаты терапии пациентов (возраст 18 лет и старше) в остром периоде униполярной большой депрессии. Анализировали результаты терапии ряда антидепрессантов в терапевтических дозах, таких как бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, милнаципран, миртазапин, пароксетин, ребоксетин, сертралин и венлафаксин. При анализе использовался ITT-подход.
Миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин были значительно более эффективными, чем дулоксетин (1,39; 1,33; 1,30 и 1,27 соответственно), а также чем флувоксамин (1,41; 1,35; 1,30 и 1,27 соответственно), пароксетин (1,35; 1,30; 1,27 и 1,22 соответственно) и ребоксетин (2,03; 1,95; 1,89 и 1,85 соответственно). Ребоксетин оказался значительно менее эффективным, чем все остальные исследованные антидепрессанты. Эсциталопрам и сертралин показали наилучший профиль переносимости, т.е. пациентам, получавшим эти препараты, реже отменяли терапию, чем больным, получавшим дулоксетин, флувоксамин, пароксетин, ребоксетин и венлафаксин. Выявлены важные клинические различия по параметрам эффективности и переносимости ряда антидепрессантов, говорящие в пользу большей эффективности и лучшей переносимости сертралина и эсциталопрама. В то же время сертралин имеет наиболее благоприятный баланс между клиническим эффектом, переносимостью и расходами на лечение и поэтому может быть рекомендован как препарат выбора для терапии умеренной или тяжелой большой депрессии у взрослых больных.
Введение
Прогресс в последние 20 лет привел к тому, что на фармацевтический рынок был внедрен ряд новых препаратов для лечения депрессии. Многие из этих лекарственных средств имеют сходную химическую структуру и обладают одинаковыми механизмами действия на предполагаемые мишени. Чем эти препараты отличаются один от другого в плане эффективности и безопасности, не всегда ясно. Аналогичная ситуация сложилась в кардиологии со статинами, не всегда очевидны преимущества того или иного препарата из этой подгруппы, используемой для профилактики заболеваний сосудов. Кроме того, некоторые из так называемых новых препаратов химически идентичны существующим с истекающими патентами и не являются новинками в плане своих терапевтических возможностей. Некоторые различия в эффективности антидепрессантов II поколения были подчеркнуты в проведенных систематических обзорах. В данной публикации представлен обзор всех рандомизированных контролируемых исследований эффективности и переносимости 12 антидепрессантов нового поколения в терапии большого депрессивного расстройства. В работе использовался метод метаанализа множественных препаратов, также известный как метод метаанализа смешанных схем лечения, или сетевой метаанализ. Метод позволяет интегрировать данные прямых сравнительных исследований (при сравнении препаратов в одном рандомизированном исследовании), а также проводить непрямые сравнения (если объединяются данные эффективности препаратов, полученные в разных исследованиях, и сопоставляются с эффективностью общепринятого препарата сравнения). Целью данного метаанализа столь большой группы препаратов являлось получение данных, которые служили бы подспорьем врачу при выборе конкретной терапевтической стратегии.
Методы
Отбор исследований и сбор данных
На начальном этапе данного проекта был создан рабочий вариант протокола исследования, который был выложен в открытый доступ на публичный веб-сайт. Кроме того, к моменту публикации данной статьи все данные также будут доступны для ознакомления. При проведении данного анализа учитывались только рандомизированные контролируемые исследования, в которых сравнивали любые из 12 антидепрессантов нового поколения (бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, милнаципран, миртазапин, пароксетин, ребоксетин, сертралин и венлафаксин), использовавшиеся в виде монотерапии для купирования обострения у взрослых пациентов с униполярной большой депрессией. Из анализа исключали пациентов из плацебо-групп, а также рандомизированные в контролируемые исследования, проведенные у женщин с послеродовой депрессией. Поиск соответствующих исследований проводился по базе данных общества Cochrane в регистре контролируемых исследований депрессии, тревоги и неврозов (исследования и ссылки CCDANCTR), проведенных до 30 ноября 2007 г.
В фармацевтические компании, регуляторные органы и исследовательские центры были разосланы запросы для получения дополнительной информации. Исследования подвергались оценке на возможность потенциального включения в анализ. Оценку проводила команда из 2 человек, которые независимо друг от друга просматривали найденные ссылки и резюме, изучали полноту данных и качество проведения исследований. Для того чтобы унифицировать эту оценку, использовалась специальная структурированная форма. При необходимости получения дополнительной информации (в случае ее отсутствия в публикациях) осуществлялась связь с непосредственными исследователями. Качество проведенного исследования оценивалось по следующим градациям: адекватное, неясное или неадекватное (в соответствии с адекватностью проведения процедур рандомизации и «ослепления»). В анализ включались только исследования с оценкой «адекватное» и «неясное».
Для оценки эффективности и переносимости препарата считалась длительность терапии обострения, равная 8 нед. В случае если данные за 8 нед терапии отсутствовали, использовались результаты за период от 6 до 12 нед (предпочтение отдавалось длительности, предусмотренной оригинальным исследованием для оценки эффективности терапии). В качестве основного критерия эффективности использовали процент больных, достигнувших терапевтического ответа и прекративших прием препарата, и пациентов, выбывших из исследования. Оба показателя отражают эффективность и переносимость препарата, наиболее часто использующиеся для оценки результатов терапии острого периода. В данном исследовании терапевтический ответ определялся как доля пациентов, у которых через 8 нед отмечалось по крайней мере 50% снижение баллов по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) или по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), либо пациент должен был иметь оценку по шкале общего клинического впечатления (CGI): «значительное улучшение» или «очень значительное улучшение». В тех случаях, когда в исследованиях имелись данные по всем трем шкалам, для анализа использовались результаты по шкале HDRS. В качестве показателя, отражающего переносимость терапии, использовалась доля пациентов, преждевременно завершивших исследование, которая в данном анализе определялась как число больных, досрочно вышедших из исследования вне зависимости от причин в течение первых 8 нед лечения.
Выбор использовавшихся в данном метаанализе дихотомических параметров эффективности имеет под собой клинические причины. Число пациентов, как ответивших на терапию, так и выбывших из исследования, является четким показателем эффективности и переносимости лечения. Использование частоты терапевтического ответа вместо оценки динамики баллов симптоматики для анализа эффективности призвано облегчить интерпретацию результатов для клиницистов. В случае если среди данных исследований отсутствовали необходимые дихотомические показатели эффективности, однако указывались баллы и стандартные отклонения по шкалам оценки депрессии (например, HDRS или MADRS) на момент начала и завершения исследования, число пациентов, ответивших на лечение через 8 нед (в диапазоне от 6 до 12 нед), высчитывалось с помощью валидной методики. Число пациентов, ответивших на терапию, рассчитывалось на основе «пролеченной популяции пациентов» или общем числе рандомизированных пациентов независимо от того, как проводился анализ результатов в оригинальном исследовании. Для того чтобы анализ соответствовал клинической практике, использовался консервативный подход, т.е. в случае если на каких-либо участников исследования отсутствовали данные, то они вносились в анализ исходя из предположения, что у них не наступило терапевтического ответа.
Сначала был проведен метаанализ в парах на базе модели со случайными эффектами, в рамках которого производилось совмещение исследований, в которых сравнивались одни и те же препараты. Данный вид анализа позволял учесть предположение, согласно которому в разных исследованиях оценивались разные, но связанные друг с другом терапевтические эффекты. Статистическая гетерогенность данных и величина I2-статистики оценивались визуально по графикам. Анализ проводился с помощью программы «Stata 9». Затем с помощью программы «WinBUGS» (MRC Biostatistics Unit, Cambridge, UK) в рамках Байсовского анализа проводился анализ на модели случайных эффектов с использованием модели Маркова и методики Монте-Карло. Для каждой терапевтической группы каждого исследования были смоделированы бинарные результаты и вычислены соотношения рисков (OR) для исследований, проводивших разные сравнения. Подобный метод комбинирует как прямые, так и косвенные показатели для каждой изучаемой пары препаратов. Тест на достоверность учитывался при значении p
Институт клинической психиатрии и психологии
Психическое здоровье – важнейшая ценность человека
Владивосток, ул. Лазо, 6-б, 8(42З)22-60-888; 259-30-06
Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия
 Журнал «Современная терапия Психических расстройств» / Архив / ТПР №3-2007 / Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия (расширенный реферат) |
Предисловие
Около 50 лет основными препаратами для лечения депрессий оставались трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), однако только широкое внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других препаратов новой генерации позволило осуществить прорыв в фармакотерапии этого заболевания. На протяжении последних 10 лет изменились представления о механизмах развития депрессий, что повлекло за собой разработку новых средств для лечения этого заболевания.
СИОЗС
На сегодняшний день представлены следующие препараты группы: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.
Механизм действия этих лекарственных средств (ЛС) одинаков и связан с воздействием на серотониновый (5-HT) транспортер, а клинически значимые различия между ними касаются преимущественно периода полувыведения (Т1/2) и особенностей лекарственнных взаимодействий. Т1/2 флуоксетина и его активного метаболита составляет около 330 ч, в то время как у остальных СИОЗС он равен 15–30 ч [1]. Данный показатель исключительно важен, если пациента переводят с приёма СИОЗС на препарат другой группы, а также для оценки прогноза в случае развития серьёзных неблагоприятных побочных реакций (НПР), требующих немедленной отмены СИОЗС. С другой стороны, длительный Т1/2 позволяет повысить комплаентность, обеспечивая в некоторых случаях возможность приёма препарата только каждые 2 или 3 дня.
Следующее различие внутри группы СИОЗС состоит в разной степени селективности ингибирования обратного захвата (ОЗ) серотонина. Наиболее селективным в этом отношении является эсциталопрам, далее – циталопрам, сертралин, флувоксамин, пароксетин и флуоксетин [2, 3].
Некоторые СИОЗС обладают особыми свойствами: пароксетин оказывает наиболее выраженное антихолинергическое действие (в сравнении с другими СИОЗС); сертралин блокирует ОЗ дофамина [3].
СИОЗС ингибируют систему цитохрома Р-450 в печени, что предопределяет возможность фармакокинетических взаимодействий. Пароксетин ингибируют CYP2D6, флуоксетин – CYP2D6 и CYP 2C19, флувоксамин – CYP1A2, 3A4 и 2C19. На фоне приёма сертралина, циталопрама и эсциталопрама риск взаимодействий, связанный с ингибированием Р-450, считается минимальным [4].
Поскольку СИОЗС не блокируют холинергическую, гистаминергическую и адренергическую системы, связанных с этим побочных эффектов у СИОНЗС (в отличие от ТЦА) не наблюдается. Однако за счёт активирования различных подтипов серотониновых рецепторов имеют место типичные серотонинергические НПР. К ним относятся: гастроинтестинальные симптомы, такие как (тошнота (5-HT3-рецепторы), рвота (5-HT3), диарея (5-HT4), снижение аппетита (5-HT2) и уменьшение массы тела (5-HT2), неусидчивость и возбуждение (5-HT2), нарастание тревожности, нарушение сна (5-HT2) и сексуальная дисфункция (5-HT2). Кардиотоксичность, присущая ТЦА, у СИОЗС отсутствует, что актуально в случае суицидальной передозировки препарата.
В первых сравнительных исследованиях СИОЗС оказались настолько же эффективны, как и ТЦА, за двумя исключениями: флуоксетин был немного менее эффективен, чем ТЦА, у пациентов с высоким баллом по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D), а пароксетин имел меньшую эффективность у стационарных больных. Число выбывших из исследований было бЧльшим при приёме ТЦА, что отражало неблагоприятный спектр их побочных действий [5–7].
Более поздний мета-анализ [8] включил 102 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) с участием в общей сложности 10 706 пациентов. В целом, никаких отличий в клинической эффективности между СИОЗС и ТЦА выявлено не было, однако ТЦА продемонстрировали тенденцию к большей эффективности у стационарных больных. Амитриптилин оказался более эффективным, чем СИОЗС, хотя это могло быть связано с некорректным изложением фактов в самой публикации. Переносимость ЛС была оценена в 95 РКИ (n = 10 553). СИОЗС (кроме флувоксамина) переносились лучше, чем ТЦА, с достоверно более низким уровнем отказов от дальнейшего приёма ЛС, в т. ч. из-за развития НПР.
В таблице 1 представлены данные по частоте НПР при приёме СИОЗС и ТЦА, полученные при мета-анализе 84 сравнительных исследований [9]. При применении СИОЗС чаще встречались тошнота, анорексия, диарея, инсомния, нервозность, тревога и возбуждение, что отражает типичный спектр побочных эффектов СИОЗС. СИОЗС-обусловленные НПР были дозозависимы. Приём ТЦА ассоциировался с такими НПР, как постуральная гипотензия, нарушение сердечной проводимости, повышение внутриглазного давления и задержка мочи, которые имеют решающее клиническое значение. Очевидно, что ТЦА-обусловленные НПР более опасны.
Другой, относительно небольшой мета-анализ включил 21 РКИ, в котором сравнили ТЦА и СИОЗС [10]. Показатель эффективности лечения составил 63,2 % для СИОЗС и 68,2 % для ТЦА (p = 0,038), разница в комплаентности отсутствовала (48,0 и 48,6 % соответственно). Достоверно большее число пациентов выбыло из исследований в группах ТЦА (30,9 % против 24,7 % из групп СИОЗС), в основном из-за развития НПР (22,4 % против 15,9 %).
Похожие результаты были получены при сопоставимости терапевтического эффекта: приём ТЦА вызывал больше проблем с переносимостью, а число ранних прерываний лечения из-за НПР колебалось в пределах 5–11 % для СИОЗС и 21–94 % для ТЦА [11].
При сравнении циталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина (анализ 20 краткосрочных исследований) никаких различий в эффективности выявлено не было, за исключением медленного начала действия флуоксетина [12]. Приём флуоксетина так же чаще ассоциировался с такими НПР, как возбуждение, потеря веса и дерматологические реакции. Большее число больных отказывалось от приёма флувоксамина и сертралина.
Не оказалось клинически значимых различий в эффективности и при сравнении СИОЗС с венлафаксином и миртазапином (мета-анализ 22 двойных слепых РКИ) [13].
Убедительно показана профилактическая активность сертралина при рекуррентной депрессии [14]. Следует отметить, что сертралин и венлафаксин остаются единственными из современных антидепрессантов, обладающих доказательной базой в плане удлинения ремиссий при депрессивных расстройствах.
Прерывание приёма СИОЗС может вызвать синдром отмены без вегетативного компонента. В проспективном исследовании 97 пациентов, прекративших приём СИОНЗС [15], синдром отмены развивался в среднем в течение первых 2 дней, причём его выраженность имела прямую зависимость от дозы препарата и длительности проводившегося лечения. Синдром отмены наиболее редко развивается у взрослых, принимавших препарат менее 5 недель. Симптомы больше выражены после отмены препарата с относительно коротким периодом полувыведения, например, пароксетина [16]. Симптомокомплекс может включать головокружение, головную боль, тошноту, вялость, диссомнию и аффективные нарушения [17, 18]. Симптомы могут быть купированы приёмом отменённого препарата и предупреждены назначением флуоксетина, поскольку он имеет длительный период полувыведения Т1/2. Синдром отмены следует дифференцировать от рецидива самЧй депрессии и от синдрома рикошета с более интенсивной симптоматикой [19].
Эсциталопрам
Циталопрам представляет собой рацемат право- и левовращающего (эсциталопрам) энантиомеров в соотношении 1:1, однако только левовращающий энантиомер обладает способностью ингибировать ОЗ серотонина [20], что и послужило причиной его введения в практику как отдельного препарата. Эсциталопрам наиболее селективен из всех СИОЗС: отношение степени ингибирования ОЗ серотонина к ОЗ норадреналина у этого препарата составляет 7 тыс., что больше, чем у циталопрама (4 тыс.) [21]. В сравнительных исследованиях эсциталопрам в дозе 50 % от дозы циталопрама оказался более эффективным, что дало основание предположить наличие угнетающего воздействия правовращающего энантиомера на левовращающий [22, 23].
Так же предполагается [24], что эсциталопрам не только обратимо ингибирует белок-транспортер серотонина, но и изменяет его структуру, взаимодействуя со специфическим сайтом, что и обеспечивает более выраженное антидепрессивное действие. Если упомянутый сайт протеина уже будет занят правовращающим энантиомером, то подобных изменений в структуре не произойдёт, и антидепрессивный эффект снизится.
В исследовании R.J. Bielski были использованы фиксированные дозы эсциталопрама (20 мг/сут) и венлафаксина (225 мг/сут) длительного высвобождения [25]. Оба препарата показали одинаковую эффективность, однако тенденция к более глубокой редукции симптоматики была у больных группы эсциталопрама. Так же эсциталопрам лучше переносился. Похожие данные были получены в исследовании S.A. Montgomery и соавт. [26].
В сравнении эсциталопрама с сертралином не было обнаружено никаких значимых отличий в эффективности и переносимости [27].
Совместный анализ пяти наиболее авторитетных мета-анализов позволяет заключить, что: 1) эсциталопрам более эффективен, чем циталопрам в эквивалентной дозе [28–32]; 2) эта разница наиболее чётко прослеживается у больных с тяжёлой депрессией [28, 29, 31, 32]; 3) эсциталопрам вызывает более быстрый ответ на лечение в сравнении с плацебо и эквивалентными дозами циталопрама [28, 32] (табл. 2).
Преимущественная эффективность эсциталопрама над циталопрамом напрямую зависит от тяжести начальной симптоматики депрессии: чем тяжелее депрессия, тем выраженнее эффект эсциталопрама в сравнении с другими препаратами [29]. С целью верификации этой гипотезы больные были разделены по тяжести начальной симптоматики, а степень редукции симптомов по MADRS (оценочная шкала для депрессий Монтгомери-Асберга) была оценена в каждой из 4 образованных групп отдельно. Полученный результат подтвердил выдвинутое предположение (рис. 1).
Ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина – бупропион
Бупропион – единственный антидепрессант с двойным влиянием на систему переноса норадреналина и дофамина, пригодный к использованию [33]. Препарат не воздействует на серотонинергическую систему.
Бупропион и его активные метаболиты ингибируют ОЗ норадреналина и дофамина путем блокады белков-переносчиков [33]. Эффекты на дофаминовый транспортер опосредуются также через раннее начало экспрессии гена c-fos в нейронах [34]. Бупропион приводит к торможению возбуждения в стволе мозга и locus coeruleus параллельно с повышением концентрации норадреналина и дофамина в nucleus accumbens [33].
Бупропион не ингибирует МАО и не связывается с постсинаптическими гистамин-, серотонин-, адрен-, дофамин-, ацетилхолинергическими рецепторами [33].
Обычная лекарственная форма препарата требует трёхкратного назначения в сутки (одобрена в США в 1989 г.), форма с замедленным высвобождением требует двухкратного назначения в сутки (одобрена в 1996 г.), форма со сверхдлительным высвобождением (бупропион-XL) требует однократного приёма 450 мг в сутки (одобрена в 2003 г.), причём все режимы дозирования биоэквиваленты [33].
Бупропион имеет два активных метаболита – гидроксибупропион и треогидробупропион, каждый из которых обладает примерно половинной активностью в сравнении с самим бупропионом [35]. Бупропион не метаболизируется с помощью CYP2D6 и не ингибирует этот фермент, однако гидроксибупропион может накапливаться при недостаточной активности CYP2D6. Комбинация бупропиона и флуоксетина может спровоцировать делирий и судорожный припадок (механизм неясен). Комбинация этих препаратов может активировать печёночные ферменты у пожилых. Карбамазепин является индуктором метаболизма бупропиона, вальпроат же не обладает подобным свойством.
По эффективности бупропион не уступает СИОЗС как у стационарных, так и у амбулаторных пациентов с глубокой депрессией [33, 36, 37]: уровень достижения ремиссий в группах бупропиона и СИОЗС составлял 47 % против 36 % в группе плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 1 год, показана эффективность препарата в предупреждении рецидивов депрессии [38].
К наиболее распространненным НПР (встречаются более чем у 5 % больных при приёме 200–400 мг бупропиона SR в плацебо-контролируемых исследованиях) относят головную боль, головокружение, запор, сухость во рту, тошноту, инсомнию [40]. Сыпь, тошнота, возбуждение чаще всего становятся причиной отказа от дальнейшего приёма препарата. В целом, число пациентов, отказавшихся от продолжения лечения в РКИ (в т. ч. из-за НПР) составляет менее 10 %. При увеличеснии дозы риск развития судорожного синдрома возрастает сушественно. При применении лекарственной формы с замедленным высвобождением судорожный синдром встречается аналогично соответственному показателю для СИОЗС [39].Особенность бупропиона заключается в меньшей частоте возникновения сексуальных расстройств в сравнении с СИОНЗС. В единичных исследованиях [41] и в объединённом анализе [36] уровень оргазмических расстройств, патологии сексуальной возбудимости на фоне бупропиона были более редкими, чем при применении СИОЗС и плацебо (рис. 2).
В качестве других возможных показаний к назначению бупропиона могут рассматриваться: лечение никотиновой зависимости, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и ожирение [33]. Эффективность препарата при тревожных расстройствах не изучалась.
Венлафаксин
Венлафаксин является рацематом R- и S-энантиомеров, причём оба обладают фармакологической активностью [55, 56]. Главный метаболит – О-десметилвенлафаксин, уровень которого в плазме крови выше, чем венлафаксина, – обладает аналогичной антидепрессивной активностью [57], в связи с чем, возможно, скоро будет представлен в качестве отдельного препарата.
Венлафаксин ингибирует белок-транспортер серотонина, а в высоких дозах – также транспортер норадреналина. При этом препарат не обладает сродством к мускариновым, адренергическим, гистаминергическим, 5-HT1- и 5-HT2-серотониновым рецепторам [58, 59].
Т1/2 венлафаксина составляет 5 ч, а О-десметилвенлафаксина – 11 ч. Связывание венлафаксина с протеинами плазмы составляет 27 %, что значительно ниже, чем у СИОЗС (например, у флуоксетина – 94 %, пароксетина – 95 %). Поскольку венлафаксин ингибирует CYP2D6, это может препятствовать нормальному метаболизму других ЛС, метаболируемых этим проферментом [60].
Большинство исследований показали сходную эффективность венлафаксина и других антидепрессантов [61–66].
В сравнении с сертралином [67] и эсциталопрамом [68], венлафаксин демонстрирует аналогичную с этими препаратами эффективность при лечении больных тяжёлыми депрессиями и в улучшении качества их жизни. Один из мета-анализов показал преимущество венлафаксина над СИОЗС [69], однако в анализ были включены только исследования с применением флуоксетина и пароксетина, и полученные результаты нельзя экстраполировать на все СИОЗС. Крупный мета-анализ объединил результаты 33 РКИ с участием пациентов с глубокой депрессией, принимавших венлафаксин, флуоксетин, пароксетин и флувоксамин. Уровень ремиссий при приёме венлафаксина составил 45 %, при приёме СИОЗС – 35 %, а в группе плацебо-контроля – 25 % [70]. Похожие результаты (бЧльшая эффективность венлафаксина в сравнении с СИОЗС) были продемонстрированы в других крупных мета-анализах [71–73].
Мета-анализ [70] был подвергнут критике, поскольку в нём венлафаксин сравнивался с СИОЗС в низких дозах, что не могло не сказаться на полученных результатах. Это обстоятельство послужило причиной проведения авторами нового, более корректного исследования [74], однако полученый результат оказался аналогичным. Глубина эффекта и частота ремиссий были выше при применении венлафаксина. Был сделан вывод, что венлафаксин является действительно более эффективным антидепрессантом в сравнении с СИОЗС.
Параллельно появились сообщения об отсутствии значимых различий в эффективности между антидепрессантами второй генерации [75] и лишь незначительных (но статистически достоверных) преимуществах венлафаксина и сертралина в сравнении с флуоксетином. Решающим критерием в подобных противоречивых ситуациях становится скорость наступления клинически значимого эффекта, и венлафаксин в этом отношении имеет очевидные преимущества [70, 76]. В частности, выраженный эффект при приёме высоких доз венлафаксина наблюдается уже через 1–2 недели приёма (в сравнении с плацебо) [77]. Схема с быстрым наращиванием суточной дозы венлафаксина до 375 мг/сут позволяет добиться стойкого клинического эффекта уже за 1 неделю терапии [78].
Так же недостаточно данных о продолжительности ремиссий при лечении венлафаксином в сравнении с СИОЗС [52]. При длительном приёме венлафаксина (12 месяцев) [79] только 22 % пациентов перенесли рецидив депрессии, в то время как в группе плацебо этот показатель составил 55 % (p
Новые фармакологические подходы к лечению депрессий
Серотонинергические антидепрессанты
Представителем этой группы является гепирон – парциальный агонист 5-HT1A-серотониновых рецепторов. В исследованиях на животных у препарата выявлены анксиолитические и антидепрессивные свойства [138,139]. Проведено только три двойных слепых РКИ. В одном – гепирон и имипрамин были эффективнее плацебо в редукции степени выраженности симптомов депрессии по шкале HAM-D через 6 и 8 недель соответсвенно [140]. Терапия гепироном показала лучшую переносимость и тенденцию к меньшему числу выбывших из исследования в сравнении с имипрамином.
В РКИ с участием амбулаторных больных (n = 145) с использованием низких (10–50 мг) или высоких (20–100 мг) доз гепирона применение более высоких доз сопровождалось более выраженным эффектом по шкале HAM-D в сравнении с плацебо уже в течение первых 7 дней лечения. Из осложнений терапии отмечали головную боль, тошноту, сонливость или бессонницу [141].
В РКИ с участием пациентов со средней или тяжёлой депрессией (n = 209) гепирон в дозе 20–80 мг/сут продемонстрировал эффективность в течение 56 дней терапии [142].
Несмотря на то, что эти предварительные исследования подтвердили антидепрессивную активность гепирона, дальнейшая разработка препарата производителем была прекращена. Так же остановлено изучение серотонинергических препаратов ипсапирона, флезиноксана и тандоспирона.
Антагонисты рецепторов тахикинина (neurokinin receptors, NK)
При разработке новых подходов в фармакотерапии депрессии было обращено внимание на роль представителя пептидного семейства тахикининов – субстанции Р [143, 144]. Тахикининовые NK1-рецепторы специфичны к субстанции Р и локализуются совместно с рецепторами к моноаминам в некоторых отделах ЦНС [144]. Некоторые NK1-антагонисты могут использоваться в качестве противорвотных средств [144]. Из-за отсутствия доказательной базы препараты пока не разрешены к применению FDA и EMEA в качестве антидепрессантов.
В двойном слепом РКИ NK1-антагонист сравнили с СИОЗС и показали его превосходство над плацебо [143]. В некоторых исследованиях показана эффективность NK1-антагонистов в комбинированной терапии депрессии [145]. NK1-антагонисты могут стать новым классом антидепрессантов с хорошей переносимостью. Типичными и невыраженными НПР являются головная боль, сонливость, тошнота, утомляемость и слабость [143].
Стратегия воздействия на питуитарную адреналовую систему
Антагонисты рецепторов CRH1 (corticotropin-releasing hormone receptors)
У больных депрессией изучался только один антагонист CRH1-рецепторов, расположенных в гипоталамусе. В открытом исследовании клинически значимая редукция симптоматики по шкалам HAM-D и HAM-A отмечалась в течение 4 недель лечения [146]. После постепенной отмены препаратов было обнаружено некоторое усиление депрессивной симптоматики. Активность питуитарной адреналовой системы не изменялась, что подтверждало селективность препарата в отношении именно CRH1-рецепторов и отсутствие влияния на CRH2-рецепторы. К концу исследования было обнаружено некоторое ухудшение течения депрессии. Дальнейшее изучение препарата было прекращено в связи с повышением уровня печёночных ферментов на фоне его приёма.
Из-за недостатка двойных слепых РКИ вопрос о целесообразности фармакотерапевтического воздействия на CRH1-рецепторы in vivo до сегодняшнего дня остается открытым.
Ингибиторы синтеза стероидов
Имеются сведения об антидепрессивном эффекте препаратов-ингибиторов синтеза стероидов. Так, в открытых исследованиях и отдельных наблюдениях сообщалось об антидепрессивном действии фунгицида кетоконазола [147–152]. В РКИ по изучению предполагаемого свойства кетоконазола этот эффект был обнаружен только у пациентов с повышенным уровнем естественных глюкокортикоидов и отсутствовал у лиц с нормальным их содержанием [153]. Другое двойное слепое РКИ с участием резистентных к традиционной терапии пациентов с депрессией показало недостаточную эффективность кетоконазола [154].
В отдельных наблюдениях и открытых исследованиях была показана антидепрессивная активность метирапона [147, 150, 155, 156]. В исследовании с участием 8 стационарных пациентов отмечена редукция симптомов по шкале MADRS более чем на 50 % в течение 2 недель лечения [157]. Добавление метирапона к серотонинергическим антидепрессантам приводило к достоверному нарастанию антидепрессивного действия [158]. Тем не менее, доказательств антидепрессивной эффективности кетоконазола и метирапона недостаточно.
Существенным ограничением терапии ингибиторами синтеза стероидов является высокий риск развития недостаточности надпочечников и необходимость заместительной терапии гидрокортизоном [157]. У пациентов с гиперкортизолемией и тяжёлой депрессией эти препараты могут быть использованы в случае выраженной резистентности к традиционным антидепрессантам, хотя на сегодняшний день нет информации об отдаленных результатах предлагаемого подхода.
Нейроактивные стероиды
Нейроактивные стероиды модулируют активность нейротрансмиттерных рецепторов [159] и демонстрируют антидепрессивные и анксиолитические свойства в экспериментах у животных [160, 161]. Антидепрессанты, в частности СИОЗС, увеличивают концентрацию эндогенных нейроактивных стероидов в различных участках головного мозга [159], что может вносить вклад в их терапевтическое действие. Однако синтетические аналоги нейроактивных стероидов ещё не разрешены к применению у человека.
Интересен дегидроэпиандростерон – нейроактивный стероид, который является блокатором ГАМКА-рецепторов и антагонистом глюкокортикоидных рецепторов [159, 162, 163]. Открытое исследование [164] указало на возможное антидепрессивное действие дегидроэпиандростерона [164>. Первое двойное слепое РКИ продемонстрировало достоверно большую редукцию симптомов по шкале HAM-D у пациентов с депрессией при лечении дегидроэпиандростероном в комбинации с традиционными антидепрессантами [163]. С другой стороны, известно, что уровень дегидроэпиандростерона выше у больных депрессией, чем у здоровых добровольцев [165], что противоречит предположению о возможности назначения препарата при депрессивных расстройствах.
Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов
Синтетические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов блокируют эффекты кортизола. Антагонистом глюкокортикоидных рецептеров и рецепторов прогестерона является мифепристон, используемый в ряде стран для прерывания беременности в I триместре. В отдельных случаях препарат редуцировал депрессивные симптомы у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами [166]. Открытое исследование у пациентов с психотической (бредовой) депрессией продемонстрировало заметную редукцию симптоматики по шкале BPRS у большинства пациентов [167]. Коренное улучшение состояния наблюдалось уже после 7 дней приёма высоких доз мифепристона. Плацебо-контролируемая серия приёмов мифепристона у 5 пациентов, страдающих психотической депрессией, показала редукцию симптомов по шкале HAM-D на 26 % [168].
Однако из-за антагонизма мифепристона в отношении рецепторов прогестерона применение этого препарата в качестве антидепрессанта имеет существенные ограничения. В настоящее время изучается селективный антагонист глюкокортикоидных рецепторов Org 34517.
Антидепрессанты растительного происхождения
Наиболее глубоко исследованы антидепрессивные свойства растения Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного). Возможно препарат обладает определенными серотонинергическими свойствами и способностью ингибировать МАО [169]. Имеются сообщения о небольшой активности зверобоя в отношении блокады ОЗ серотонина (Kasper и соавт., 1999). Несмотря на наличие некоторых противоречий в результатах исследований [170], считается, что H. perforatum можно использовать при депрессивных расстройствах лёгкой и средней степени тяжести 171, если после обработки растения в нем сохраняется достаточная концентрация гиперицина. В некоторых странах препарат H. perforatium уже одобрен по обозначенным показаниям.
В рандомизированных сравнительных исследованиях не было выявлено достоверных различий между препаратом H. perforatium и флуоксетином [176, 177], пароксетином [178] и сертралином [179, 180]. Непрямые сравнения препарата H. perforati и флуоксетина также не показали различий в их терапевтической активности [181]. Были продемонстрированы преимущества H. perforati перед флуоксетином [182], однако без существенной разницы терапии обоими препаратами, в сравнении с группой плацебо-контроля. Тем не менее, частота ремиссий оказалась выше у пациентов, принимавших СИОЗС [183].
Никаких достоверных различий в плане эффективности препарата H. perforatium в сравнении с имипрамином при лечении мягкой и умеренной депрессии выявлено не было [184, 185]. Показано, что препарат H. perforatum по терапевтической эффективности сравним с низкими дозами ТЦА [186, 187]. Однако доказательных выводов об эффективности зверобоя при депрессиях сделать на сегодняшний день не представляется возможным.
Исследования показали лучшую переносимость препарата H. perforatium в сравнении с СИОЗС и ТЦА [178, 183, 85]. Главным преимуществом терапии было отсутствие антихолинергических НПР, седации, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и сексуальных расстройств [188]. Препарат безопаснее ТЦА в отношении влияния на сердечную деятельность [189].
Увеличивается риск фотосенсибилизации [172, 90] и следует избегать сопутствующего назначения СИОЗС и ИМАО вследствии возможности лекарственных взаимодействий [169], а также комбинаций с антикоагулянтами (варфарином), ингибиторами протеаз (индинавир), цитостатиками (иматиниб, иринотекан) [191]. Потенциально опасно возможное влияние H. perforatium на кинетику средств растительного происхождения [192], например, дигоксина и циклоспорина, а также на активность оральных контрацептивов (особенно при низкодозированной оральной контрацепции).