Синергетический эффект что это в медицине
СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
синерги́зм лека́рственных сре́дств (от греч. synergia сотрудничество, содействие), одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающее более высокий общий эффект, чем действие каждого из них в отдельности. Лекарственные вещества могут действовать на одни и те же элементы (прямой С. л. с.) или на разные (косвенный С. л. с.). Примером прямого С. л. с. может служить наркотическое действие хлоралгидрита и алкоголя, косвенного расширение зрачка атропином и адреналином. В результате совместного действия синергистов фармакологический эффект бывает неодинаковой силы, что зависит от свойств веществ, их доз и особенностей патологического состояния организма. Наиболее полно выражен С. л. с. при комбинации веществ в малых дозах, а также при комбинации веществ, действующих на разные системы.
При комбинации некоторых лекарственных веществ можно получить усиление действия одного из них (например, усиление аминазином наркотического влияния хлоралгидрата). Такое явление называется потенцированием. Когда оба вещества влияют на одни и те же системы организма и в одном направлении (например, потенцирование барбитуратового наркоза аминазином), потенцирование называется истинным. В отличие от этого, при ложном потенцировании вспомогательное вещество не оказывает активного фармакологического действия, а только ослабляет распад или замедляет выделение основного вещества (например, удлинение барбитуратового наркоза хлорацизином). Поэтому ложное потенцирование является одной из форм пролонгирования (длительного действия). См. также Лекарственные средства.
Смотреть что такое «СИНЕРГИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ» в других словарях:
Взаимодействие лекарственных средств — это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов[1]. Содержание 1 Фармацевтическое взаимодействие … Википедия
синергизм — (синергия) 1. Вариант реакции организма на комбинированное воздействие двух или нескольких лекарственных средств, характерное тем, что результирующее действие превышает действие каждой компоненты в отдельности. 2. Вариант комбинированного … Большая психологическая энциклопедия
Взаимоде́йствие лека́рственных сре́дств — количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов. Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие лекарственных… … Медицинская энциклопедия
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА — лекарственные средства, простые и комплексные фармакологические препараты, применяемые в медицине и ветеринарии. Л. с. регулируют (стимулируют или ослабляют), а также восстанавливают нарушенные биохимические и физиологические процессы в организме … Ветеринарный энциклопедический словарь
ПОТЕНЦИРОВАНИЕ — см. Синергизм лекарственных средств … Ветеринарный энциклопедический словарь
Фармакодинамика — I Фармакодинамика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ. Влияние лекарственных веществ на функции органов и систем… … Медицинская энциклопедия
Ципролет — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
Ципрофлоксацин — (Ciprofloxacinum) Химическое соединение … Википедия
Бетаципрол — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
Веро-Ципрофлоксацин — Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Химическое соединение ИЮПАК 1 циклопропил 6 фтор 4 оксо 7 пиперазин 1 ил хинолин 3 карбоновая кислота Брутто ф … Википедия
СИНЕРГИЗМ
СИНЕРГИЗМ (греч. synergia содействие, сотрудничество) — взаимодействие различных биохимических и физиологических процессов, отдельных элементов (частей) целого организма, направленное на достижение оптимального в данный момент конечного приспособительного эффекта.
В биохимии Синергизм выражается во взаимодействии различных метаболических процессов, к-рое изменяет кинетику биохимических реакций или количество образующихся при этом соединений.
В микробиологии Синергизм отражает характер взаимодействия различных микроорганизмов в растительном или животном организме, направленного на усиление определенной культуры микроорганизмов или ее иммунизирующего воздействия.
В физиологии Синергизм проявляется как на уровне групп мышц, так и на поведенческом уровне. В частности, конечный приспособительный эффект работы мышц, обладающих различными свойствами (напр., межреберные, межхрящевые мышцы, диафрагма), заключается в обеспечении нормального внешнего дыхания (см.) за счет пространственной и временной синхронизации их деятельности. С. обеспечивает оперативное, гибкое приспособление организма к воздействию внешних условий. Механизмы поддержания вертикальной позы (см.) создают возможность одновременного включения различных групп мышц нижних конечностей и туловища в зависимости от тех условий, в к-рых поддерживается поза. На основе С. осуществляется согласованное восстановление функций основных физиол. систем жизнеобеспечения (напр., дыхания и кровообращения). С. в физиологии, таким образом, является одним из проявлений саморегуляции физиологических функций (см.).
В фармакологии Синергизм обозначает однонаправленный характер действия нескольких хим. веществ, предполагающий достижение более высокого конечного эффекта, чем при действии каждого из них в отдельности (см. Синергизм лекарственных веществ). При этом, если воздействие препаратов представляет собой сумму эффектов от действия каждого в отдельности, такое действие называют суммирующим пли аддитивным (напр., применение хлороформа и эфира, имеющих одинаковый механизм воздействия на клетки ц. н. с.). Если же при последовательном или комбинированном применении нескольких веществ конечный эффект больше суммы эффектов каждого из веществ, то говорят о потенцировании.
Библиография: Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса, М., 1968; он же, Узловые вопросы теории функциональной системы, М., 1980; Гурфинкель В. С. и др. Организация межсуставного взаимодействия на примере компенсации дыхательных возмущений ортоградной позы человека, в кн.: Модели структурно-функциональной организации некоторых биол. систем, под ред. И. М. Гельфанда и др., с. 310, М., 1966; Муравьев И. А., Козьмин В. Д. и Кудрий А. Н. Несовместимость лекарственных веществ, М., 1978; Viаrs Р. et Seebacher J. Les interferences medicamen tenses, risques therapeutiques et incompatibilites, p. 120, 253, P., 1973.
Медицинские интернет-конференции
Языки
Значение синергетики в медицине.
Значение синергетики в медицине.
Научный руководитель: к.ф.н., доцент М. Н. Кузнецова
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ
Кафедра философии, гуманитарных наук и психологии
Синергетика – учение о самоорганизации материи, междисциплинарное направление науки, изучающее общие закономерности и процессы в сложных системах.
Синергетика играет важную роль в медицине. Возникновение жизни на земле, предбиологическое развитие, формирование и появление иммунности – в абсолютно всех данных сферах синергетика показала себя в роли концепции объясняющая суть данных явлений. Так как в жизни нашей встречаются беспорядочные, неуравновешенные системы.
Синергетика сыграла важную роль и в осмыслении функционирования нашего организма. Для стабильного состояния всех систем человеческого организма требуется определенный режим между «бардаком» и порядком, называемый режимом детерминированного хаоса.
К примеру, аритмия сердца является опасной, но не менее опасным будет считаться слишком регламентированное сердце, что будет свидетельствовать о некой патологии. Строго регламентированная работа сердца приводит к неспособности гибко реагировать на изменяющиеся условия среды, тем самым уменьшая его приспособительный возможности.
Научные работники разных медико-биологических наук в конечном счете приходят к выводу о том, что здоровье представляет собой тонкий баланс между хаосом и порядком. В данной взаимосвязи ученые, применяя концепцию нелинейных систем, усиленно формируют представление динамического заболевания. Болезнь не представляет собой что-то застывшее, а представляет собой «движущийся», развивающийся процесс. Человеческий организм представляет собой саморегулирующуюся систему. Теория хаоса в нелинейной динамике может проявить значительное, положительное участие в диагностике и устранении соответствующего заболевания, в понимании эпидемического течения заболевания. Вопрос заключается в том, какое количество хаоса нужно человеческому организму, чтобы он был в здоровом состоянии и какое количество хаоса способен вынести человек, дабы не заболеть? Ответы на все поставленные вопросы может дать синергетика, применение нелинейных методов.
Идеи синергетики в медицине
Дата публикации: 20.01.2018 2018-01-20
Статья просмотрена: 1672 раза
Библиографическое описание:
Кузнецова, Ж. А. Идеи синергетики в медицине / Ж. А. Кузнецова. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2018. — № 3 (189). — С. 242-244. — URL: https://moluch.ru/archive/189/47881/ (дата обращения: 12.12.2021).
В статье рассматриваются возможности применения идей синергетики в медицине, применительно к сохранению здоровья человека. Определены принципы и свойства синергетики.
Ключевые слова: открытые биологические системы, синергетика, медицина, принципы синергетики.
Термин «синергетика» происходит от древнегреческого языка и означает совместное действие или содействие. Впервые этот термин был употреблен английским физиологом Ч. С. Шеррингтоном.
Принято считать, что немецкий физик Г. Хакен положил начало теории синергетики 1960–х годах, исследуя явление когерентности поведения атомов в твердом лазере. Под синергетикой Г. Хакен понимает науку о коллективном поведении, организованном и самоорганизованном. К числу основоположников теории синергетики относится также и бельгийский физик-химик И. Пригожин.
У истоков синергетики стоят такие ученые, как А.Пуанкаре, Л. И. Мандельштам, М. Эйген, Р.Тома.
В философском словаре синергетика определена как «междисциплинарное направление научных исследований, ставящее своей основной задачей познание общих закономерностей и принципов, лежащих в основе процессов самоорганизации в системах самой разной природы: физических, химических, биологических, …, социальных и т. д». [6, с.511].
В концепции современного естествознания под синергетикой понимают «междисциплинарное направление, изучающее открытые системы в состояниях, далеких от равновесия» [2, с.541].
Синергетика исследует процессы самоорганизации в открытых системах. Именно они являются универсальными, при этом процессы, происходящие в них, способствуют самоорганизации.
Таким образом, рассмотрение существующих определений понятия «синергетика», позволяет сделать вывод о том, что объектом синергетики могут быть системы, которые удовлетворяют следующим условиям:
1) обмениваются энергией или веществом с внешней средой, т. е. являются открытыми системами;
2) системы являются существенно неравновесными.
Синергетика приобрела статус науки о природных явлениях и процессах, поскольку обосновала, что все явления и процессы в окружающей нас природе связаны постоянным обменом энергией, веществом, а также различной информацией с внешней средой, что естественно делает их неравновесными.
Анализ поведения таких систем, которые находятся «вдали от равновесия», обнаружил, что они начинают подчиняться особым законам и приобретают принципиально новые свойства.
Человек является открытой биологической системой, который активно взаимодействует с окружающей средой и его организм можно представить в виде структурированных автономно самоорганизующихся систем.
К открытым, неуравновешенным системам можно отнести вид, популяцию и биосферу. Еще Ч. Дарвин установил механизм развития биосферы посредством естественного отбора, через случайную и хаотическую неустойчивость.
Идеи и методы синергетики крайне важны для познания в области медицины, прежде всего, с точки зрения осмысления функционирования человеческого организма [4], интеграции знаний из различных дисциплин, таких как психологии, биохимии, молекулярной биологии, физиологии и др.
Развитие данных наук влечет за собой и изменение медицины как науки, при этом меняются подходы, происходит усложнение таких понятий как болезни и здоровья, патологии и нормы.
Более того, в медицине на протяжении истории ее становления и развития всегда были актуальными вопросы о природе живого и неживого, рождения и смерти, здоровья и болезни.
Как утверждает синергетика, законы самоорганизации применимы на всех уровнях бытия, что будет способствовать устранению разрыва между живой и неживой природы. В связи с этим, идеи синергетики найдут широкое применение в медицине, в сохранении здоровья человека.
Вопросы применения синергетики в медицине и здравоохранении представлены в работах В. М. Еськова [3], Н. Д. Толстокоровой [5], Г. М. Ахуновой [2] и др.
Среди основных свойств открытых систем, к которым относится человек, можно выделить свойство неустойчивости.
Это свойство проявляется сменой двух противоположных качеств организма человека — состояния здоровья (состояние порядка) и болезни (хаоса), переходящих друг в друга. Стоит отметить весьма условное разделения данных состояний, поскольку как в хаосе можно найти элементы порядка, так и во всяком порядке — долю хаоса.
Примером «порядок в хаосе» являются вполне определенные закономерности протекания какой-либо болезни, которые впоследствии выступают причиной дезорганизации системы здоровья человека.
В ходе эволюции заболевания человеческого организма, патологическое изменение какого-либо органа человека, как целостного организма в какой-то может привести к неоднозначным и вполне возможно, к непредсказуемым последствиям (патологиям).
Перечислим принципы синергетики, относящиеся непосредственно к медицине:
1) характеризующие фазу порядка, т. е. аспекты стабильного функционирования системы здоровья человека (гомеостатичности, иерархичности);
2) раскрывающие аспекты становления системы «здоровья» или «болезни» (нелинейности, открытости, соотносительности).
Первый принцип синергетики, гомеостатичности, состоит в поддержании постоянства различных физиологических процессов и констант организма, которые обеспечивают единство человеческого организма, как в нормальном состоянии, так и при изменяющихся условиях его существования.
Для обеспечения нормальной жизнедеятельности всех систем организма человека нужно определенное чередование хаоса и порядка. Определенная доля хаоса, требуемая для поддержания здоровья человека, свойственна процессам сердцебиения, дыхания, гормональным ритмам, сердцебиению, сна и бодрствования. Если рассматривать аритмию сердца как заболевание, то стоить отметить, что оно не так опасно, как жестко регламентированное сердце, приспособительные возможности которого снижены.
Таким образом, можно сделать заключение о том, что любая биологическая система стремится к временному равновесию, т. е. к гомеостазу. Однако стоит отметить на невозможность бесконечного нахождения биологических систем, в том числе систем организма человека, в состоянии стабильности и уравновешенности. Рано или поздно это состояние приведет к застою, а затем к смерти. Поэтому здоровье человека можно охарактеризовать как балансирование между порядком и хаосом систем организма человека, а болезнь человека как развивающийся динамический процесс, не стоящий на месте.
Суть принципа иерархичности заключается в том, что поскольку любой организм представляется в виде иерархической системы, то возможна передача структуре части функций элементов ее составляющих. К проявлениям данного принципа в медицине отнесем тот факт, что разнообразные проявления какого-либо заболевания передают ему некоторую часть своих функций, которые начинают выражать свойства всего заболевания. Более того, при диагностике различных заболеваний нет возможности полностью редуцировать свойства заболевания к симптомам болезни пациента.
Для клинической практики и процессов диагностики в медицине значимую роль играет принцип нелинейности. Проявлением данного принципа в медицине является нелинейные кинетические зависимости в поведении организма человека при переходе из одного состояния гомеостаза к другому.
Возможность сохранения здоровья и лечения заболеваний обеспечивается принципом открытости, на основе которого происходит свободный обмен с окружающей средой информацией, энергией, веществом между иерархическими уровнями системы организма человека.
Принцип соотносительности в медицине заключается в том, что болезнь человека вносит определенный хаос в систему его здоровья, однако сама по себе она имеет определенный порядок протекания. Это свойство позволяет врачу диагностировать и применять правильные методы лечения.
Таким образом, отход современной науки от концепции жесткого детерминизма, господствовавшего ранее над всем материальным, и применение идей синергетики в медицине способствует пониманию функционирования человеческого организма, разнообразных проблем в нем и критическому переосмыслению традиционных подходов к лечению и диагностике заболеваний.
Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье освещены вопросы исследования синергии и создание нового поколения фитопрепаратов
Для цитирования. Вагнер Х., Ульрих-Мерцених Г. Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов // РМЖ. 2016. № 3. С. 183–189.
Введение
В последние годы в фитомедицине ключевым моментом является исследование взаимодействия веществ, входящих в состав растительных препаратов. Одна из главных целей данной публикации – представить научные доказательства терапевтического превосходства многих растительных лекарственных препаратов, применяемых в традиционной медицине, по сравнению с их отдельными составляющими. Эффективность растительных составляющих, используемых в течение столетий, подтверждена во многих клинических исследованиях. Нам предстоит рассмотреть эффект синергии, который реализуется при действии растительных препаратов, представляющих собой соединения биологически активных компонентов и их продуктов, и заключается в повышенной эффективности таких препаратов.
В течение длительного времени механизмы, лежащие в основе эффектов синергии, оставались неисследованными. Только точное понимание этих механизмов позволит разработать новое поколение стандартизированных моно- и мультипрепаратов, оказывающих оптимальный эффект, которые будут не только отвечать современным стандартам качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, но и смогут дополнить или заменить синтетические препараты или антибиотики в лечении многих заболеваний. Важным обстоятельством, содействующим изучению взаимодействия компонентов препаратов, стали изменения, произошедшие в фармацевтическом законодательстве, требующие верификации эффективности компонентов, входящих в состав комбинированного фармацевтического препарата.
В 1970–1980-х годах из-за отсутствия высокотехнологичных аналитических и молекулярно-биологических методов выполнять эти требования было практически невозможно. В то время многие фармацевтические препараты не изучались в контролируемых клинических исследованиях, т. е. не имели достоверных, проверенных клинически доказательств их эффективности и безопасности. Кроме того, мелкие фармацевтические компании не имели достаточных финансовых средств для выполнения всех необходимых многочисленных сравнительных исследований относительно аналогов стандартных препаратов. К сожалению, крупные фармацевтические компании не были заинтересованы в проведении исследований комбинированных растительных препаратов.
Началу исследований синергии в фитомедицине способствовали два события: во-первых, это появление новых методов аналитической химии и молекулярной биологии, а во-вторых, неожиданно произошедшая смена парадигмы в химиотерапии. Это изменение заключалось в постепенном переходе от терапии монопрепаратами к терапии комбинированными препаратами, которые в настоящее время широко применяются во всем мире при лечении широкого круга заболеваний – инфекционных, в частности СПИДа, гипертонии, онкологических и ревматических.
В современной терапии онкологических заболеваний в недавнее время была обозначена концепция биомодулирующей комбинированной химиотерапии, которая заключается в своего рода согласованных действиях не на прямую, а с помощью подавления или активации различных процессов, необходимых для жизнеспособности опухоли (например, ангиогенеза и ингибирования онкогенов, индукции апоптоза, активации иммунной системы или борьбы с воспалительными процессами) и приводит к ее уничтожению. Эта концепция соответствует концепции многоцелевой терапии, которая будет описана далее в этом обзоре. Схожие методы являются основой традиционной китайской и аюрведической медицины. Нет сомнений в том, что монопрепараты, которые в большинстве случаев содержат несколько биологически активных составляющих, также могут проявлять эффекты синергии.
Почему наличие эффекта синергии важно и предпочтительно для фармацевтических препаратов? Стратегия комбинированной лекарственной терапии основана на понимании того, что многие болезни имеют несколько причин возникновения и сложную патофизиологию. Заболевания успешнее поддаются лечению при помощи правильно подобранных комбинированных препаратов, чем при использовании монопрепаратов, что было показано в ряде клинических исследований, проведенных в различных областях медицинской науки. Особенно это убедительно демонстрирует химиотерапия. Кроме того, уже известны несколько примеров эффектов синергии в классической фармакологии, хотя до сих пор не совсем выяснены их точные механизмы. В фитотерапии доказательство наличия эффектов синергии является сложной задачей в связи с тем, что растительные препараты представляют собой сложные смеси крупных соединений, с небольшим добавлением вспомогательных веществ и волокон, которые также могут взаимодействовать с другими компонентами препарата. Таким образом, концепция последних исследований в фитомедицине заключается в доказательстве наличия эффектов синергии.
Определение и доказательства эффекта синергии
Сложность однозначной формулировки универсального определения термина «эффект синергии» показана в достаточно большом количестве публикаций [1–11]. Наиболее применимым и показательным экспериментальным методом доказательства эффектов синергии является изоболический метод Berenbaum [11].
Для демонстрации изоболической картины действия смеси двух веществ могут использоваться модели исследования на животных или in vitro. Изоболической метод позволяет наглядно продемонстрировать взаимодействие доз отдельных компонентов на графике (рис. 1).
Комбинации доз представлены в геометрических точках с координатами, совпадающими по величине доз отдельных компонентов. Изобола подразумевает под собой линию или кривую между точками одного и того же эффекта. Для формирования изоболы необходимо знать количество отдельных компонентов в комбинации и оказываемый ими эффект. Для точного составления изоболы необходимы данные о нескольких комбинациях доз. Таким образом, концентрации веществ А и В, проявляющие эффект синергии, могут быть определены исходя из представленного графика.
При наличии истинной синергии для достижения должного терапевтического эффекта необходимо меньшее количество компонентов препарата. Достигаемый в таком случае результат может в несколько раз превзойти ожидаемый. Можно полагать, что уменьшение дозы при правильно выбранном сочетании растительных веществ с высокоэффективным синтетическим веществом уменьшит его возможные побочные эффекты.
Конечно, наличие эффекта синергии не может быть установлено только по результатам одного эксперимента, а есть ли он при терапевтическом использовании экстрактов – еще более сложно установить в связи с тем, что в экстракте обычно содержатся дополнительные вещества, способные проявлять себя во взаимодействии.
Механизмы эффектов синергии
Согласно результатам последних фармакологических исследований, молекулярно-биологических и клинических изысканий, актуальны следующие четыре механизма достижения синергии:
1) обеспечение многоцелевых эффектов синергии;
2) фармакокинетические или физико-химические эффекты, связанные с улучшением растворимости, скоростью резорбции и повышением биодоступности;
3) взаимодействие веществ и механизмов резистентности к бактериям;
4) устранение или нейтрализация неблагоприятных воздействий веществ, содержащихся в экстракте или добавленных к нему, в целях повышения эффективности получаемого в итоге препарата.
Рассмотрим подробнее указанные механизмы.
1. Обеспечение многоцелевых эффектов синергии
Решение задачи обеспечения многоцелевых эффектов синергии подразумевает под собой тот факт, что отдельные компоненты моноэкстракта или комбинации экстрактов будут направлены не на одну определенную цель, а на несколько целей сразу и, следовательно, взаимодействовать как агонисты и синергисты. Imming и соавт. [12] перечислили возможные важные цели воздействия лекарственных препаратов, это: ферменты, субстраты, метаболиты и белки, рецепторы, ионные каналы, транспортные белки, ДНК, РНК, рибосомы, моноклональные антитела и физико-химические механизмы.
Многоцелевой принцип действия фармпрепаратов будет особенно эффективным в случае развития негативных симптомов, сопутствующих болезни, когда сложный механизм заболевания требует сложного же, комплексного воздействия. В этой связи следует обратить внимание на поливалентные эффекты многочисленных вторичных составляющих препаратов, таких как полифенолы и терпеноиды. Первые обладают выраженной способностью связывать различные молекулярные структуры (белки, гликопротеины), вторые – сродством к клеточным мембранам, что обусловлено их липофильностью и способностью проникать через стенки клеток человека или бактерий. Многие растительные экстракты богаты составляющими этих двух категорий, поэтому способны значительно повысить общую эффективность при хорошей биодоступности.
Как показано на рисунке 2, при наличии в моноэкстракте смеси веществ, действие которых направлено на одну цель, можно ожидать только аддитивного эффекта. В случае же если действие отдельных составляющих направлено на несколько разных целей-мишеней, то возникает эффект синергии.
Williamson [13] был одним из первых, кто обратился к проблематике эффектов синергии и в обзорной статье описал некоторые взаимодействия растительных веществ и экстрактов.
Пример 1. Тетрагидроканнабинол обладает антиспастическим эффектом, а также оказывает галлюциногенное, противорвотное, анксиолитическое, противовоспалительное и обезболивающее действие. Данные эффекты были доказаны на иммуногенной животной модели рассеянного склероза [14]. Экстракт каннабиса с содержанием эквимолярного тетрагидроканнабинола был значительно более эффективен в своем спазмолитическом действии, чем один лишь тетрагидроканнабинол. Поскольку экстракт, не содержащий тетрагидроканнабинола, при предварительном изучении не вызывает сильного антиспастического эффекта, сопутствующие компоненты экстракта каннабиса, вероятно каннабидиол, могут вызывать эффекты синергии [15, 16]. Этот факт мог бы объяснить более сильную спазмолитическую эффективность экстракта.
Пример 2. В свое время проведены более 40 плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных изучению стандартизированного экстракта зверобоя, который показан при легкой, средней и даже умеренно тяжелой депрессии. В том же числе несколько исследований в сравнении с синтетическими психофармакологическими препаратами (например, имипрамином, флумазенилом, флуоксетином или амитриптилином) [17–19]. В настоящее время, по данным большого количества фармакологических исследований, показано, что имеется несколько составляющих экстракта зверобоя – гиперфорин, гиперецин, аментофлавон, рутин и гиперозид [20–21]. Эти вещества ответственны за оказываемый зверобоем эффект. В нейрохимических исследованиях с различными рецепторами ЦНС с использованием связывающих радиолигандов in vitro было подтверждено преимущество антидепрессантной эффективности стандартизированных экстрактов зверобоя, которая может быть обусловлена взаимодействием нескольких его компонентов. В качестве мишеней для всех основных компонентов зверобоя выступают пре- и постсинаптические нейроны, гипоталамус и гипофиз [22].
Пример 3. Еще один пример многоцелевого принципа терапии – это препарат Иберогаст®, который состоит из девяти растительных экстрактов и применяется в качестве ведущего фитопрепарата для лечения функциональной диспепсии и моторных нарушений кишечника. Двенадцать клинических исследований, среди которых два посвящены сравнению Иберогаста с синтетическими препаратами цизапридом и метоклопрамидом, продемонстрировали полную терапевтическую эквивалентность Иберогаста с тем преимуществом, что на фоне приема фитопрепарата развивалось меньшее количество побочных эффектов. Эффективность Иберогаста связана с нормализацией нарушенной моторики желудочно-кишечного тракта за счет снижения желудочно-кишечной гиперчувствительности путем ингибирования воспалительных явлений, подавления желудочной секреции и воздействия на афферентные вегетативные нервные волокна.
В отличие от этого мультифитопрепарата синтетические монопрепараты цизаприд и метоклопрамид способствуют устранению только одного симптома функциональной диспепсии. Каждый растительный экстракт исследован на всех релевантных фармакологических моделях in vitro и in vivo. По результатам исследований выявлено, что все экстракты способствуют (некоторые из них синергически) общему фармакологическому эффекту (рис. 3).
В таблице 1 приведены дополнительные примеры моноэкстрактов, которые обладают эффектом синергии (такой вывод основан на результатах фармакологических и молекулярно-биологических исследований субфракций и отдельных соединений одиночных экстрактов).
2. Фармакокинетические эффекты: улучшение растворимости, скорости резорбции и повышение биодоступности
Не исключен тот факт, что некоторые вспомогательные соединения в растительных экстрактах – хорошо известные в фитофармакологии вещества, которые часто не обладают специфическим фармакологическим действием, например полифенолы или сапонины, но могут улучшать растворимость и/или скорость резорбции основных компонентов в экстракте и тем самым повышать его биодоступность, одновременно обеспечивая более высокую эффективность экстракта по сравнению с монопрепаратом. Например, эффективность экстракта листьев белладонны со своим основным веществом L–гиосциамином обусловлена наличием сопутствующих флавонол-тригликозидов в экстракте, которые действуют как катализатор резорбции [30]. Еще один пример – экстракт амми зубной. Ее основным веществом является келлин, который становится полностью биодоступным уже через 10 мин в сравнении с чистым эквимолярным келлином, биодоступность которого составляет 60 мин [31].
Аналогичное улучшение биодоступности вещества, связанное с полифенольными вспомогательными веществами, входящими в состав экстракта, было недавно обнаружено в работе Butterweck и соавт. [21]. Гиперицин из зверобоя продырявленного, который в течение длительного времени рассматривался как основной антидепрессант, сам по себе обладает лишь слабым антидепрессантным (ингибирующим моноаминоксидазы) эффектом, потому что его биодоступность крайне низка. Однако при сочетании гиперицина с полифенолом эпикатехином, процианидином, гиперозидом или рутином, которые обычно присутствуют в экстракте, плазменный уровень гиперицина существенно повышается, что вызывает выраженную антидепрессантную эффективность [32].
3. Эффект синергии и механизмы бактериальной резистентности
Третий вариант эффектов синергии известен в течение многих лет. Он возникает при сочетании антибиотиков с веществами, способными полностью или частично ингибировать механизмы резистентности бактерий. Самый известный пример такого сочетания – -лактамазный антибиотик пенициллин с клавулановой кислотой (сульбактам или тазобактам), который успешно ингибирует действие пенициллиназы [33].
Резистентность к антибиотикам у бактерий формируется по трем причинам: 1) происходит модификация участка бактерии, который является мишенью для антибиотика, что приводит к снижению эффективности препарата; 2) антибиотики разрушают или изменяют ферменты, производимые микроорганизмами; 3) формируется барьер, препятствующий внутриклеточному проникновению антибиотика [34].
Первая причина преодолевается пенициллинсвязывающими белками. Как известно, имеется большое количество природных веществ, которые способны преодолевать резистентность микроорганизмов, например, эпигаллокатехин галлат (EGCG) действует вместе с -лактамазным антибиотиком, воздействуя на пептидогликановые структуры клеточной стенки бактерий [35, 36]. Другие вещества действуют как ингибиторы топоизомеразы IV или синтеза РНК.
Преодоление второго механизма резистентности заключается в ингибировании лактамаз или других расщепляющих ферментов, которые генерируются бактериями. В данном случае EGCG также помогает преодолевать резистентность, например, золотистого стафилококка на фоне приема пенициллина [37].
В третьем случае развитие резистентности связано с уменьшением проницаемости стенки бактерии для антибиотиков и/или выкачиванием его из клетки («efflux pump») быстрее, чем антибиотик поразит свои мишени. Обычно ингибирующие вещества сами по себе не являются эффективными антимикробными препаратами, но оказываемое ими действие изменяет эффективность антибиотиков.
Природные вещества, способные преодолевать резистентность микроорганизмов, представлены в таблице 2.
Пример 1. Резерпин [43, 44] и карнозная кислота розмарина лекарственного [45] относятся к растительным веществам, обладающим свойствами ингибировать насосную функцию бактерий и снижать их активность.
Пример 2. Тимол и карвакрол, два основных соединения, входящие в состав эфирного масла тимьяна обыкновенного, выступают в качестве так называемых «мембранных пермиабилизаторов», которые могут способствовать проникновению антибиотиков через мембрану грамотрицательных бактерий. Листья же растения дополнительно содержат байкалеин – 5,6,7-тригидроксифлавон и его гликозид – 7-кислота глюкуроновая – байкалин, присутствующий в определенных видах шлемника. Эти флавоноиды обладают двумя примечательными синергическими эффектами с тетрациклиновыми и -лактамазными антибиотиками против метициллинустойчивого золотистого стафилококка (МУЗС) [46]. Байкалеин ингибирует транспорт тетрациклина посредством влияния на ответственный за происхождение флавоноидов ген tetK. При этом минимальная ингибирующая концентрация тетрациклина против МУЗС, составляющая 4 мг/мл, уменьшается. Отдельно представленный байкалеин также имеет эффект синергии с -лактамазными антибиотиками против штаммов МУЗС, которые не содержат tetK-генов.
Пример 3. Положительный эффект синергии обнаружен также между антибактериальными компонентами хмеля обыкновенного – ксантохумолом и лупулином – и некоторыми антибиотики (полимиксином, тобрамицином или ципрофлоксацином и др.) в отношении грамположительных и, в меньшей степени, грамотрицательных бактерий [47].
Пример 4. При лечении амфотерицином мышей, инфицированных Candida Albicans, в комбинации с экстрактом виноградных косточек из винограда культурного выявлено увеличение выживаемости по сравнению с контрольной группой, которая получала только амфотерицин [48].
Пример 5. Интересным является тот факт, что берберин также обладает эффектом синергии против кандидоза у мышей [49]. Поскольку большое количество эфирных масел с антимикробным и противогрибковым эффектами использовались и все еще используются внутрь для поддерживающего лечения инфекций дыхательных путей, а также наружно при лечении кожных инфекций, то в нескольких недавних исследованиях для улучшения противомикробного действия и уменьшения концентрации антибиотиков были объединены эфирные масла вместе с антибиотиками. Впервые в эксперименте in vitro с эфирными маслами душицы обыкновенной, пеларгонии ароматной и чайного дерева в комбинации с норфлоксацином и амфотерицином В были выявлены различные эффекты синергии против Bacillus cereus, B. subtilis, кишечной палочки, золотистого стафилококка и нескольких штаммов Candida, с одновременным уменьшением дозы антибиотиков [50, 51].
Одной из важных проблем человечества стало увеличение поливалентной лекарственной резистентности к штаммам туберкулеза и малярии. Согласно статистике ВОЗ (2004), 2 млн человек умирают от этих заболеваний ежегодно, в среднем смертность составляет 50–80% в течение 4–16 нед. с момента постановки диагноза. Значимой проблемой в борьбе с туберкулезом является способность микобактерий туберкулеза сохраняться в макрофагах в течение длительного времени, т. е. противотуберкулезные препараты должны воздействовать и на эти «спящие бактерии» в макрофагах. Несмотря на десятилетия долгих поисков эффективных натуральных веществ, они до сих пор не найдены. Использование в лечение туберкулеза лекарственных комбинаций с эффектом синергии смогло бы сыграть положительную роль.
Уже были выполнены первые эксперименты по объединению природных веществ с известными синтетическими препаратами, такими как изониозид, этамбутол, стрептомицин или пиразинамид, и доступны их первые результаты.
4. Устранение или нейтрализация неблагоприятных эффектов при помощи веществ, уже содержащихся в экстракте или добавленных к нему
Это четвертый эффект синергии, который реализуется в том случае, когда составная часть растительного экстракта или вещество, которое добавляют к нему, нейтрализует токсическое действие другого составляющего экстракта и, следовательно, способствует большей эффективности по сравнению с исходным препаратом. Примеры такого эффекта мы находим в традиционной китайской медицине, где используют термин «предварительно обработанные препараты», означающий, что препарат подвергался предварительной обработке – нагревался или к нему добавлялся спирт и т. д. [52].
Терапевтический подход
В предыдущей части этого обзора описаны фармакологические исследования, выполненные in vitro и in vivo, с помощью которых были определены эффекты синергии, присущие растительным комбинированным препаратам. Полученные результаты, однако, не обладают 100% доказанностью их терапевтического превосходства. Эти результаты должны быть проверены в контролируемых клинических исследованиях. Не стоит забывать и о возможных побочных эффектах растительных лекарственных препаратов в комбинации с синтетическими препаратами или антибиотиками, которые были зарегистрированы в некоторых работах [53–56].
Поэтому крайне важны исследования по изучению свойств безопасности растительных препаратов (I–III фаза исследований), аналогичные исследованиям эффективности и безопасности синтетических препаратов, проводимым в целях получения права на регистрацию. В любом случае терапевтическое превосходство лекарственных комбинаций должно быть оценено в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.
Наилучшим доказательством эффекта синергии являются сравнительные исследования с одним или несколькими стандартными препаратами, если это не противоречит этическим нормам. Основным критерием терапевтической эквивалентности является выраженность побочных эффектов по сравнению с препаратом сравнения.
Среди порядка 200 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных на стандартизированных экстрактах растений в последние 10 лет, около 50% были выполнены в сравнении с несколькими синтетическими стандартными препаратами. В результате было продемонстрировано, что большинство растительных препаратов терапевтически эквивалентны синтетическим, а некоторые из них показали значительное превосходство над стандартными препаратами, выразившееся в меньшей частоте побочных эффектов и лучшей переносимости.
Например, стандартизированный экстракт зверобоя по сравнению с синтетическими психофармакологическими лекарственными средствами, используемыми для лечения мягкой и умеренной депрессии, обладает более низкой частотой развития побочных эффектов (1–3%) по сравнению с синтетическими трициклическими антидепрессантами (30–60%) и ингибиторами обратного захвата серотонина (15–30%). В таблице 3 приведены некоторые из наиболее значимых растительных препаратов, которые продемонстрировали терапевтическую эквивалентность и более низкую частоту развития побочных эффектов по сравнению с синтетическими препаратами, используемыми для лечения тех же заболеваний.
Однако в настоящее время, за исключением лишь нескольких растительных препаратов, не удалось еще определить терапевтические эффекты синергии в определенных комбинациях биологически активных соединений и молекулярно-биологические механизмы, лежащие в основе терапевтической эквивалентности. Тем не менее можно предположить, что терапевтическая эквивалентность должна быть обусловлена эффектом синергии, о чем свидетельствуют данные фармакологических исследований, приведенные в этом обзоре.
Следует отметить, что не только растительные монопрепараты или комбинации экстрактов способны проявлять эффект синергии, но и комбинации отдельных растительных веществ или экстрактов растений с синтетическими препаратами или антибиотиками образуют синергические соединения с выраженным усиленным лечебным эффектом. Например, в Таиланде для лечения тропической малярии с успехом используются следующие комбинации: производные артемизина в сочетании с мефлокином и лумефантрин в сочетании с доксициклином или тетрациклином [64]. Не исключено, что эти препараты будут эффективны и в других областях медицины. В традиционной китайской медицине также проводятся клинические исследования многокомпонентных растительных препаратов. Таково, например, исследование по изучению лечебного эффекта препарата среди 37 молодых пациентов, страдающих экземой [65], когда было выполнено большое количество фармакологических тестов, демонстрирующих, что только «цельные» растительные смеси производят оптимальный терапевтический эффект [66].
Таким образом, все последние разработки в фармацевтике преимущественно направлены на создание нового поколения фитопрепаратов, которые смогут применяться отдельно или в комбинации с синтетическими препаратами или антибиотиками. Появление нового поколения фитопрепаратов будет способствовать развитию и признанию фитотерапии и определит ее возможности в лечении заболеваний, при которых до сих пор применялись только синтетические препараты.
Реферат подготовлен
к.м.н. О.И. Костюкевич по материалам статьи
H. Wagner, G. Ulrich-Merzenich «Synergy research: Approaching a new generation of phytopharmaceuticals». REVIEW (PART I). Phytomedicine. 16 (2009). 97–110.