Слезятся глаза после химиотерапии чем лечить

Слезятся глаза после химиотерапии чем лечить

Винкристин и близкие ему препараты могут вызывать гипоэстезию роговицы, птоз, параличи третьего, шестого и седьмого нервов и нейрооптикопатию; при ранней отмене препарата эти осложнения носят обратимый характер. Нейропатия имеет дозозависимый характер и обычно начинается как периферическая нейропатия, сопровождающаяся нарушениями глубоких сухожильных рефлексов. Также развиваются судорожные припадки.

L-аспарагиназа идиосинкратически может вызывать развитие тяжелой, иногда летальной энцефалопатии.

Цитарабин может вызывать затуманивание зрения вследствие кератоконъюнктивита (предпринимались попытки профилактики с помощью местных стероидов), помутнений и микрокист роговичного эпителия.

Метотрексат часто вызывает неврологические нарушения, в том числе арахноидит при интратекальном введении, судорожные припадки, депрессию и лейкоэнцефалопатию с атаксией и деменцией.

Стероиды могут вызывать формирование задней субкапсулярной катаракты, часто незначительно снижающей зрение и имеющей хороший прогноз оперативного лечения, если оно необходимо.

Как обратимый побочный эффект терапии такими иммунодепрессантами, как циклоспорин, описан синдром задней лейкоэнцефалопатии, обычно проявляющийся судорожными припадками, головной болью и кортикальной слепотой.

Резкая отмена стероидов может вызвать развитие идиопатической внутричерепной гипертензии (pseudotumor cerebri).

Химиотерапия, стероиды и лучевая терапия приводят к иммунодефициту, который способствует развитию оппортунистических бактериальных, вирусных, грибковых или протозойных инфекций; некоторые из них обычно не вызывают тяжелых заболеваний у человека. Эти осложнения обычно соответствуют тяжести иммуносупрессии и чаще всего развиваются после трансплантации костного мозга. После агрессивного применения антибиотиков широкого спектра у детей с необъяснимой лихорадкой на фоне нейтропении, неконтролируемые бактериальные инфекции стали встречаться реже, но возросла частота вирусных и грибковых инфекций.

Клинические проявления могут включать в себя кератит, ретинит, эндофтальмит, целлюлит глазницы (дифференцировать с синдромом фебрильного нейтрофильного дерматоза Sweet), и нейроофтальмологические симптомы инфекции центральной нервной системы.

Herpes simplex и zoster поражают роговицу, конъюнктиву и веки. Herpes simplex и цитомегаловирус, обладающие аффинностью к нервной ткани, могут стать причиной тяжелого некротического ретинохориоидита, который бывает трудно отличить от лейкемических инфильтратов, дифференциальной диагностике может помочь биопсия сетчатки и сосудистой оболочки, но обычно диагноз удается поставить на основании результатов исследования культуры мочи или слюны.

Дрожжевая или грибковая инфекция — тяжелые осложнения нейтропении; для уточнения диагноза и планирования адекватного лечения необходима биопсия. Другие инфекции включают в себя мукормикоз, токсоплазмоз, цитомегаловирусную инфекцию и аспергиллез.

Риск развития этих инфекций коррелирует с тяжестью иммуносупрессии и, следовательно, у детей, перенесших трансплантацию костного мозга, он максимальный.

Herpes zoster, поражение первой ветви пятого черепного нерва
(острый лимфоцитарный лейкоз). Цитомегаловирусная инфекция у ребенка на фоне лейкоза. (А) Застой диска зрительного нерва и (Б) парез шестого нерва справа
вследствие идиопатической внутричерепной гипертензии после отмены стероидов у пациента с острым лимфобластным лейкозом.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Как минимизировать последствия химиотерапии при онкологии

Рак перестал быть таким страшным диагнозом как раньше, а направление в онкологический диспансер — больше не билет в один конец. Комбинированное применение химио- и лучевой терапии позволяет вылечить пациента, но имеет большое количество побочных эффектов и может нанести значительный урон репродуктивной функции организма.

Последствия химиотерапии

Химиотерапия — лечение злокачественных опухолей большими дозами токсичных препаратов, которые действуют на все активно делящиеся и растущие клетки. Химиотерапия блокирует размножение и вызывает гибель таких клеток. Однако быстро растут не только опухоли, но и ткани костного мозга, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, эпителий кожи, волос и ногтей и половые клетки.

Вредным воздействием на эти ткани обусловлены следующие побочные эффекты химио терапии:

Клетки, поврежденные химиопрепаратами восстанавливаются через некоторое время после окончания курса. Продолжительность восстановления зависит от состояния организма, устойчивости клеток и вида препарата, который получал пациент.

Побочные эффекты исчезают после окончания курса лечения, но некоторые последствия после химиотерапии могут беспокоить пациента на протяжении нескольких лет, если препараты повредили сердце, легкие, почки и, в особенности, репродуктивные органы.

Обязательно нужно заранее проконсультироваться у лечащего врача по поводу побочных эффектов и последствий действия той или иной группы лекарств. При появлении побочных эффектов врач назначит средства, которые способны облегчить их симптомы. В крайнем случае доктор может изменить схему лечения и заменить одни химиопрепараты другими.

Влияние на репродуктивную функцию во многом зависит от пола пациента. Препараты предыдущих поколений вызывали бесплодие у обоих полов, вне зависимости от того, мужчина или женщина подвергались терапии. Современные препараты чаще вызывают бесплодие у мужчин, чем у женщин. Тем не менее, только в семидесяти процентах случаев молодые девушки беременеют после курса химиотерапии без помощи репродуктологов.

Как уменьшить общие побочные эффекты химиотерапии

Выпадение волос

Не все химиопрепараты вызывают облысение, однако это частый побочный эффект. Препараты поражают место, где находится корень волоса — волосяной фолликул, нарушая рост волос. Постепенно волосы становятся тоньше и слабее и выпадают, причем не только на голове, но и на лице, конечностях, под мышками и на лобке.

По большей части облысение — психологическая проблема. Особенно тяжело переживают потерю красивых и длинных волос женщины. Следующие советы помогут пациентам легче пережить выпадение волос:

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота во время курса химиотерапии связана с повреждением химиопрепаратами слизистой оболочки желудка или их действием на определенные структуры нервной системы. Это осложнение возникает не у всех пациентов, а его проявления различны по интенсивности.

Если тошнота беспокоит вас в течение нескольких дней, обратитесь к врачу. Он назначит вам противорвотное средство, которое предотвратит появление тошноты или уменьшит ее выраженность.

Чтобы ослабить тошноту и избежать рвоты, следуйте следующим советам:

Анемия

Химиотерапия нарушает функцию костного мозга, из-за чего в крови уменьшается количество эритроцитов — красных кровяных телец. Такая анемия называется апластической.

Главная функция эритроцитов связана с тем, что в них содержится гемоглобин — красный пигмент, который способен переносить кислород из легких к другим органам организма. Во время курса химиотерапии уменьшается уровень гемоглобина в крови, снижается доставка кислорода. Именно этим обусловлены основные симптомы анемии: слабость, повышенная утомляемость и раздражимость.

Организм пытается компенсировать недостаточное количество кислорода в крови — учащается дыхание и сердцебиение, возникает озноб. Почувствовав это, обратитесь к лечащему врачу.

Во время курса лечения пациент периодически сдает анализ крови. При сильном снижении уровня эритроцитов доктор назначит переливание крови или эритроцитарной массы, чтобы облегчить состояние больного.

Чтобы справиться со слабостью и утомляемостью, следуйте следующим советам:

Хрупкость и ломкость ногтей

Ногти, как и волосяные фолликулы уязвимы для действия химиотерапии. От химиопрепаратов они темнеют, становятся хрупкими, ломкими, на них появляются продольные белые полосы.

Единственное, что можно порекомендовать больному во время курса химиотерапии — коротко подстригайте ногти. Если они начинают слишком сильно темнеть или расслаиваться, обратитесь к врачу — это один из признаков грибковой инфекции.

Сухость и шелушение кожи

Химиопрепараты действуют и на клетки эпителия кожи. Поэтому во время курса лечения пациентов нередко беспокоят сухость и шелушение кожи, и угри. Обычно кожа восстанавливается после окончания лечения, однако за ней нужно ухаживать — сухая кожа очень легко растрескивается, а трещины на ней — входные ворота для инфекции. Следующие советы помогут вам защитить свою кожу:

Если кожа сильно чешется, на ней появилась сыпь или крапивница, обратитесь к врачу — это признак аллергии на противоопухолевые препараты.

Запор и диарея

Клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта уязвимы для химиопрепаратов. Поэтому частое побочное действие химиотерапии — понос. Если диарея длится дольше суток или сопровождается болезненными ощущениями, обратитесь к доктору — он пропишет необходимые лекарства.

Во время курса химиотерапии пациенту прописывают строгую диету и режим дня. Иногда организм человека реагирует на снижение количества пищи и уменьшение двигательной активности запором. Если сходить в туалет не получается дольше двух суток, сообщите об этом своему лечащему врачу. При необходимости он назначит слабительные препараты или клизму.

Язвы на слизистой рта

У здорового человека клетки слизистой оболочки рта быстро восстанавливаются, поэтому они уязвимы для действия химиотерапии. Химиопрепараты вызывают сухость во рту, вызывают раздражение и появление язв на слизистой. Стоматиты вызывают сильную боль и способствуют попаданию в организм инфекции.

Избежать травмирования слизистой рта помогут следующие советы:

Если во время курса противоопухолевого лечения у вас появились язвы на слизистой рта, обратитесь к врачу. Он пропишет необходимые лекарства, которые ускоряют заживления и снижают боль.

Нарушения свертываемости крови

В литре крови взрослого человека находится от двухсот до четырехсот миллиардов тромбоцитов. Это мелкие кровяные пластинки, которые обеспечивают свертываемость крови. Они продуцируются специальными клетками красного костного мозга — мегакариоцитами.

Препараты для химиотерапии нарушают функцию мегакариоцитов, снижая количество тромбоцитов, поэтому у пациентов во время курса лечения малейшие повреждения вызывают значительное кровотечение. Кроме того, без видимых причин на теле больного могут появиться синяки, возникнуть кровотечения из носа или кровоточивость десен. Иногда примесь крови появляется в моче или кале.

Уровень тромбоцитов в крови у пациента во время курса лечения постоянно контролируют. При снижении до критических значений ему назначают переливание тромбоцитарной массы.

Чтобы избежать кровотечения соблюдайте следующие меры предосторожности:

Иммунодефицит

Химиопрепараты угнетают образование в красном костном мозге лейкоцитов — клеток, с помощью которых организм человека борется против инфекций. Таким образом, химиотерапия вызывает преходящий иммунодефицит.

Во время курса лечения пациенту периодически делают общий анализ крови, чтобы контролировать количество белых кровяных телец. Если их уровень понизится до критических значений, врач назначит необходимые лекарства. При этом дозу химиопрепаратов снижают, а следующий курс лечения переносят на более позднее время.

Избежать инфекций достаточно просто, для этого соблюдайте следующие меры предосторожности:

К признакам инфекции относятся: повышение температуры, озноб, кашель, насморк, покраснение и зуд вокруг ранки или места укола. Если у вас появились признаки инфекции, немедленно обратитесь к врачу, чтобы он назначил вам курс антибиотиков.

Нарушения мочеиспускания

Некоторые препараты для химиотерапии раздражают мочевой пузырь и вызывают нарушения функции почек. Если вы почувствуете боль или жжение при мочеиспускании, увидите кровь в моче, немедленно обратитесь к доктору.

Обычно чтобы избежать раздражения мочевого пузыря, достаточно потреблять много жидкости — негазированной воды, соков. Однако, стоит помнить, что курс химиотерапии требует строгого соблюдения диеты, и только врач может назначает вам норму потребляемой жидкости в сутки.

Стоит помнить о том, что некоторые химиопрепараты меняют цвет мочи. Доктор должен предупредить вас об этом, чтобы избежать неприятных сюрпризов.

Отеки

Количество жидкости в организме регулируют гормоны — вазопрессин и альдостерон Химиопрепараты вызывают гормональные перестройки, которые меняют равновесие между потребляемой и выделяемой жидкостью в пользу ее задержки в организме. Именно это вызывает отеки.

При появлении отеков сообщите об этом лечащему врачу. Он пересмотрит диету, ограничив употребление жидкости и соли и назначит мочегонные средства.

Последствия химиотерапии для мужчин

Химиопрепараты влияют на мужские половые железы, снижают количество сперматозоидов и ухудшают их подвижность. Кроме того, препараты воздействуют на наследственный материал клетки, вызывая изменения в структуре ДНК и мутации. Особенно опасны такие препараты, как циклофосфамид и цисплатин.

Курс химиотерапии вызывает временное бесплодие у девяноста процентов мужчин. У шестидесяти процентов из них репродуктивная функция не восстанавливается. И с каждым курсом качество спермы будет ухудшаться еще сильнее, поэтому мужчинам следует заранее задуматься о криоконсервации семенной жидкости. Тогда, после излечения от рака, у пациента будет возможность иметь детей.

Замороженной спермой можно воспользоваться в любое время, она хранится не менее двадцати лет, а рожденные от нее дети ничем не отличаются от зачатых естественным путем.

Еще одна проблема мужчины с онкологией в том, что его организм сильно истощен действием опухоли и препаратов для химиотерапии. Нередко возникает снижение либидо и нарушение эрекции, однако чаще всего эта проблема чисто психологическая. Поддержка заботливой “второй половинки” поможет преодолеть эту проблему, тем более, что после окончания курса эрекция и либидо восстанавливается.

Однако, стоит помнить, что во время курса мужчина должен обязательно пользоваться презервативами, даже если половой партнер использует другие методы контрацепции. Это связано с тем, что химиопрепараты содержатся даже в семенной жидкости мужчины. К тому же, во время курса очень велика вероятность зачатия ребенка с уродствами.

Последствия после химиотерапии у женщин

Химические препараты, влияя на яичники, угнетают рост и развитие фолликулов, повреждают наследственный материал половых клеток и вызывают гормональные нарушения.

Самый распространенный побочный эффект химиопрепаратов — нарушение менструального цикла и прекращение менструаций. Менопауза может быть временной — обусловленной гормональными нарушениями, и постоянной, причина которой — истощение яичников.

Количество яйцеклеток у женщин ограничено. За всю жизнь она переживает около четырехсот менструальных циклов, значит, цикл развития проходят четыреста фолликулов. Химиотерапия уменьшает количество фолликулов, вызывая истощение яичников.

Здесь последствия зависят от возраста: у девушек до двадцати лет, с достаточным запасом фолликулов, месячные восстанавливаются в семидесяти процентов случаев. У женщин старше тридцати, яичники которых уже истощены, только в двадцати.

Однако беременность после химиотерапии вполне возможна. Заранее позаботившись о криоконсервации яйцеклеток, эмбрионов или ткани яичника, можно избежать бесплодия. Делать это следует до начала лечения, так как даже один курс химиотерапии ухудшает качество клеток и изменяет структуру наследственного материала. Но даже если пациентка задумалась о возможном бесплодии после начала лечения, обратиться к репродуктологам не поздно, хотя замораживать яйцеклетки надо как можно раньше.

Воспользоваться сохраненными яйцеклетками можно будет в любой момент. Срок хранения материала ничем не ограничен, а дети, рожденные с использованием консервированных яйцеклеток, ничем не будут отличаться от зачатых естественным путем.

Очень важно пользоваться контрацептивами или исключить сексуальные контакты во время курса лечения, чтобы избежать нежелательной беременности. Женщина должна обязательно проконсультироваться по этому поводу с лечащим врачом, так как химиопрепараты вызывают уродства у детей.

Побочные эффекты действия химиопрепаратов на развивающийся плод настолько сильны, что при выявлении рака у женщины во время беременности, курс лечения откладывают до родов.

Как сохранить яйцеклетки и сперматозоиды

В первую очередь нужно получить консультацию врача-репродуктолога. Затем пациент получает направление на спермограмму и тест, который показывает, как сперматозоиды переносят заморозку.

После получения результатов мужчина сдает кровь на ВИЧ, гепатиты и сифилис и, если их результаты отрицательные, сдает семенную жидкость. Хранение семенной жидкости стоит от 3500 рублей в год, в зависимости от банка спермы. Лучше обращаться в специализированные репробанки, а не в клиники ЭКО. В Репробанке лучше условия для хранения замороженного биоматериала и гораздо выгоднее цены.

Сдать яйцеклетки значительно сложнее. Женщине придется пройти курс гормональной стимуляции, чтобы получить не одну яйцеклетку, а десять. Затем яйцеклетки забирают из яичника, под наркозом вводя тонкую иглу через влагалище. В некоторых случаях гормональная стимуляция противопоказана, поэтому необходима консультация и разрешение онколога.

Сохранить яйцеклетки позволяет специальный метод — витрификация. Это сверхбыстрое замораживание, при котором раствор, в котором находится объект, не кристаллизуется, а переходит в стеклоподобное состояние. Этим обусловлено название — с латинского языка “витрум” переводится как стекло.

Витрификация не повреждает яйцеклетки и позволяет сохранить 99% из них на неограниченный срок. Известны случаи, когда яйцеклетки использовали для оплодотворения через тринадцать лет после заморозки.

Онкология и беременность

Если диагноз “бесплодие” у семейной пары связан с последствиями химиотерапии, и они ранее не сдавали биоматериал в банк репродуктивных тканей, им придется воспользоваться донорскими яйцеклетками или сперматозоидами.

При этом ребенок будет похож на своих биологических родителей, но, если составить подробный перечень критериев и подобрать донора согласно им, то можно будет добиться максимального сходства биологического родителя с тем, кто нуждается в донорстве.

Зачать ребенка с помощью заранее замороженных или донорских сперматозоидов можно посредством внутриматочной инсеминации или экстракорпорального оплодотворения. Если химиотерапии подвергалась женщина, то придется пользоваться ЭКО.

Внутриматочная инсеминация — метод, при котором заранее подготовленная сперма вводится в матку женщины через катетер со шприцом. Вероятность успеха при этом методе пятнадцать-тридцать процентов в зависимости от клиники. Процедура проходит в несколько этапов:

Особенность ЭКО заключается в том, что оплодотворение яйцеклетки происходит в лабораторных условиях. Вероятность успеха с первой попытки составляет от сорока до шестидесяти процентов, что значительно выше, чем при внутриматочной инсеминации. Процедура проходит в несколько этапов:

Если при оплодотворении используют донорские яйцеклетки, пациентке прописывают курс гормональных препаратов, чтобы синхронизировать ее менструальный цикл с циклом донора и подготовить слизистую оболочку к имплантации. Это важно, так как неполная синхронизация циклов — основная причина неудачи при ЭКО с донорской яйцеклеткой.

Источник

Диагностика и лечение гастроэнтерологических осложнений химиотерапии у онкогематологических больных в педиатрической практике

Мукозит является потенциальным осложнением системного противоопухолевого лечения. Рассмотрены подходы к диагностике, а также лечению и профилактике мукозита у онкологических больных. Тщательный контроль за пациентами и своевременное начало адекватной тера

Mucositis is a potential complication of systemic anti-tumor treatment. Approaches to the diagnostics were considered, as well as treatment and prevention of mucositis in oncologic patients. Thorough supervision over the patients and timely beginning of the relevant therapy allow to relief the developed complications quickly and completely, and continue anti-tumor treatment.

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест среди причин смерти людей во всех странах мира. Распространенность злокачественных новообразований среди детей и подростков в России высока, при этом она нарастала на протяжении прошлых лет (увеличившись, в частности, с 10,3 на 100 000 детей в 2002 г. до 12,3 в 2012 г.) и имеет тенденцию к дальнейшему росту [1]. Первое место в структуре онкологической заболеваемости у детей в России занимают лейкозы (35,6%), далее следуют опухоли центральной нервной системы (17,0%), лимфомы (11,0%), опухоли почек (7,1%), мягких тканей (5,5%), костей и суставных хрящей (4,6%) [2].

В современной педиатрической онкологии химиотерапия наряду с хирургическими методами и лучевым воздействием является одним из важнейших компонентов лечения больных. Ее совершенствование идет по пути как повышения воздействия на опухолевые клетки, так и снижения повреждающего действия цитостатических препаратов на нормальные ткани и физиологические функции организма.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне полихимиотерапии являются самым частым осложнением данного метода лечения у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Эти осложнения в большинстве случаев изменяют состояние больных, являются предрасполагающим фактором для развития инфекций за счет нарушения барьерных функций слизистых оболочек, могут служить причиной летальных исходов [3].

Термин «химиотерапия» означает использование цитотоксических агентов, т. е. лекарств, токсичных для клеток. Химиотерапевтические средства назначаются или по одному (режим монохимиотерапии), или в комбинациях (полихимиотерапия). Эти медикаменты могут использоваться или как единственный метод лечения злокачественных опухолей, или в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии (хирургическим или лучевой терапией). Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний механизмов действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования [4].

В профессиональной среде онкогематологов для обозначения изменений ЖКТ на фоне химиотерапии часто используется термин «мукозит ЖКТ» [5].

Термин «мукозит» обозначает воспалительную реакцию со стороны слизистой оболочки на протяжении всего ЖКТ, возникающую при проведении химиотерапии и/или лучевого лечения, в результате которой происходит нарушение процесса непрерывного деления эпителиальных клеток, выстилающих ЖКТ, что делает ткань слизистой оболочки открытой для изъязвления и инфицирования. Образовавшиеся обширные язвенные дефекты являются причиной выраженного болевого синдрома, нередко требующего введения наркотических анальгетиков, приводят к синдрому мальабсорбции, нутритивной недостаточности, диктуют необходимость перехода на парентеральное питание больного [6].

Миелосупрессия может быть как следствием самого опухолевого процесса (лейкемии, метастазов в костный мозг), так и результатом цитостатического лечения. При использовании современных программ интенсивной химиотерапии это осложнение встречается практически у каждого второго леченого ребенка. Практически все цитостатики (за исключением аспарагиназы, винкаалкалоидов и блеомицина) являются миелотоксичными. Самым опасным проявлением миелосупрессии является нейтропения [4].

Нейтропения у больных, получающих химиотерапию, является одним из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Нейтропения диагностируется при абсолютном количестве нейтрофилов в периферической крови менее 1,5 × 10 9 /л, а тяжелая нейтропения — менее 0,5 × 10 9 /л. Кроме того, больные в состоянии нейтропении с явлениями мукозита становятся чрезвычайно уязвимыми для инфекции, которая может оказаться фатальной. Все это требует продления госпитализации и существенно ухудшает качество жизни пациента [3].

Распознавание инфекций у больных с нейтропенией затруднено из-за извращения классической клинической картины в силу отсутствия у этих больных «нормального» воспалительного ответа [4].

Развитие побочных эффектов полихимиотерапии значительно ухудшает качество жизни больного и нередко представляет угрозу для жизни, что требует тщательного контроля состояния пациента на всем протяжении лечения, профилактики возможных осложнений, а при необходимости — осуществления деэскалации доз препаратов и проведения своевременной коррекции развившихся побочных эффектов.

Наиболее чувствительны к повреждающему действию химиопрепаратов быстро делящиеся ткани организма, к числу которых относится эпителий ЖКТ. Частота случаев гастроинтестинальной токсичности у больных, получающих полихимиотерапию, составляет 90%. Повреждение слизистой оболочки может развиться в любом отделе пищеварительного тракта (стоматит, эзофагит, гастроэнтерит, энтероколит, панкреатит, гепатит и реакция «трансплантат против хозяина (РТПХ)»). Наиболее часто отмечаются при проведении лучевой терапии опухолей головы и шеи, режима высокодозной химиотерапии (85–100%), реже при введении стандартных доз цитостатиков (5–40%). Наиболее часто мукозиты развиваются при применении препаратов фторпиримидинового ряда (5-фторурацил, капецитабин), метотрексата, этопозида, мелфалана, липосомального доксорубицина, бусульфана и др. [7].

В пределах 7–10 дня после химиотерапии или химиорадиотерапии у пациентов почти всегда развивается ороэзофагеальный мукозит или токсическое поражение ЖКТ [1, 8, 9].

Хотя гастроинтестинальная токсичность имеет индивидуальные особенности и в тяжести, и в продолжительности, это состояние достоверно приводит к нарушению приема пищи и мальабсорбции на срок до 2–3 недель после трансплантации костного мозга (ТКМ) [1, 9–11]. М. А. Кучер с соавт., опираясь на данные многих исследований, отмечают, что интестинальная токсичность возникает примерно у 99% больных, а мукозит 3–4 стадии — у 70% пациентов после трансплантации гемопоэтических клеток (ТГСК) [8, 12, 13].

Факт наличия мукозита способствует повышению риска возникновения инфекционных осложнений, увеличению продолжительности лихорадки, длительности использования парентерального питания, наркотических анальгетиков, увеличению смертности в первые 100 дней после ТКМ и ТГСК и затрат на лечение [13–16].

Единой общепринятой классификации мукозитов, развивающихся на фоне полихимиотерапии, нет [17].

M. Davila и R. S. Bresalier отмечают, что воспаление слизистой оболочки ЖКТ у пациентов с онкологическими заболеваниями может быть вызвано цитотоксическими эффектами химиотерапии и/или излучения или путем инфекции (вирусной, грибковой или бактериальной инфекции). Риск развития нередко повышается у ослабленных онкологических пациентов [18]. Другие причины мукозита, которые встречается у пациентов с раком, включают ГЭРБ, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), воспаление, индуцированное препаратами и РТПХ после ТГСК.

Учитывая имеющиеся данные, можно выделить следующую классификацию мукозитов у пациентов, получающих полихимиотерапию.

По этиологическим факторам выделяют:

Развитие мукозитов ранее связывалось с непосредственным цитотоксическим действием химиопрепаратов или лучевой терапии не только на опухолевые клетки, но и на быстро делящиеся нормальные клетки (в частности, эпителиальные клетки). Патогенез развития мукозита представлялся следующим образом: химиопрепарат и/или лучевое воздействие, вызывая прекращение процессов регенерации эпителия, приводит к образованию язвенного дефекта, колонизации бактериальной флорой и инфекционному воспалительному процессу. Именно вторичная инфекция считалась определяющим фактором в развитии мукозита, определяя его длительность и исходы. В настоящее время установлено, что инфекция является лишь дополнительным фактором в развитии осложнений полихимиотерапии.

Изучение патогенеза мукозита показало, что еще до развития каких-либо клинических проявлений первые морфологические изменения выявляются в подслизистом слое. Повреждение эндотелиальных клеток, апоптоз фибробластов развиваются гораздо раньше гибели эпителиоцитов [19]. Гибель подслизистых эндотелиоцитов, продуцирующих фактор роста кератиноцитов (ФРК), ключевого триггера роста и дифференцировки эпителиоцитов, приводит к истончению эпителиального слоя и образованию язв. Одновременно повышается продукция провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β), способствуя воспалительному процессу [20].

S. Sonis выделяет несколько фаз в развитии мукозита [21].

I. Инициирование: в результате прямого воздействия цитостатиков или лучевой терапии на эпителиоциты и клетки подслизистого слоя происходит высвобождение свободных кислородных радикалов (ROS), которые непосредственно повреждают клетки, ткани и кровеносные сосуды.

II. Первичное повреждение: ROS, воздействуя на клетки, вызывают повреждение нитей ДНК, приводящее к гибели клеток. Активация ядерного фактора транскрипции (NF-kB) в ответ на повреждение приводит к запуску целого каскада реакций, сопровождающихся выбросом провоспалительных цитокинов, а именно ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β. Одновременно активируются и другие гены, приводя к синтезу молекул адгезии, ЦОГ-2 и последующему ангиогенезу. В этой фазе снижается скорость обновления эпителия, что ведет к атрофии слизистой оболочки и подслизистого слоя.

III. Выработка и передача сигналов: активация фактора транскрипции — не единственный путь, ведущий клетки к апоптозу, параллельно или последовательно с ним ROS активирует керамидный путь за счет ферментов сфингомиелиназы и керамидсинтетазы, непосредственно вызывающих апоптоз. Кроме того, распад фибронектина активирует макрофаги и последующую выработку матричной металлопротеиназы (ММР), которая еще более активирует ФНО-α и ведет к повреждению тканей. Эта фаза приводит к существенным биологическим изменениям в слизистой оболочке и подслизистом слое, хотя визуально ткань может выглядеть неповрежденной.

IV. Изъязвление: фаза, наиболее богатая клиническими проявлениями. Повреждение эпителиальных стволовых клеток приводит к эрозивным изменениям слизистой оболочки. Язва служит центром для бактериальной колонизации, особенно в окружающей среде, столь богатой микроорганизмами. Развивается вторичная инфекция. Продукты распада бактерий проникают через подслизистую оболочку и, стимулируя макрофаги, приводят к новому выбросу провоспалительных цитокинов. Как правило, эта фаза совпадает с глубокой нейтропенией, при этом целые бактерии могут вторгаться в подслизистую оболочку, вызывать развитие бактериемии или сепсиса [22].

V. Заживление: данная фаза характеризуется восстановлением скорости эпителиального обновления (пролиферации и дифференцировки клеток), нормализацией состава микрофлоры окружающих тканей. Как правило, фаза заживления совпадает с периодом восстановления показателей периферической крови и завершается к 15–16 дню от начала химиотерапии [23].

Клиническая картина

Клинические проявления мукозита в разных отделах ЖКТ различны, что обусловлено специфической структурой и функцией слизистых оболочек [7, 24–27].

Чаще мукозитом страдают дети, что связывают с высокими темпами метаболизма в тканях, высокой скоростью митозов клеток эпителия, особенностями онкологической патологии и схемами (протоколами) химиотерапии [28, 29]. Гендерных различий в связи с мукозитом в детской практике не отмечают [26, 30, 31].

Цитостатики нарушают дифференцировку эпителия слизистой оболочки, приводя к усиленной микробной колонизации ее изъязвлений грамположительными, грамотрицательными и анаэробными бактериями, грибами рода Candida. Эти процессы могут прогрессировать вплоть до развития бактериемии (фунгемии) и сепсиса у пациентов с миелосупрессией [22, 32–36].

Риск возникновения мукозита обусловлен двумя группами факторов: связанными с лечением онкологического заболевания и ассоциированными с пациентом. К факторам, связанным с лечением, относят выраженное токсическое действие отдельных препаратов на слизистую кишечника, дозировку, режим введения, а также сочетания препаратов и методов лечения. Среди цитостатических препаратов, применяемых в детской онкологии, наиболее выраженное токсическое действие на слизистую ЖКТ оказывают: антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, фторурацил), антрациклины (доксорубицин), алкилирующие агенты (бусульфан, циклофосфамид, тиотепа), винкаалкалоиды (винкристин), комплексные соединения платины (цисплатин, карбоплатин), противоопухолевые антибиотики (блеомицин), ингибиторы топоизомераз ДНК (этопозид, топотекан) [37–41]. Пациенты, у которых мукозит возник на фоне первого курса химиотерапии, имеют повышенный риск развития данного осложнения при последующих курсах, что объясняют эффектом кумуляции препаратов [22, 42, 43]. Риск возникновения мукозита возрастает также при комбинировании химиотерапии и лучевой терапии [26, 41, 44, 45].

Большое значение имеют факторы риска, ассоциированные с пациентом. К ним относят возраст (моложе 30 лет); пол (чаще у женщин); тип опухоли (чаще при гемобластозах и лимфопролиферативных заболеваниях); плохая санация ротовой полости до начала лечения; наличие в анамнезе сахарного диабета; нарушения функции почек и печени [46].

Наиболее частые симптомы орального мукозита проявляются эритемой, отеком, воспалением, атрофией и изъязвлением, что сочетается с выраженной болезненностью, кровоточивостью, дисгевзией и нарушением питания [24, 47–51].

В клинической симптоматике эзофагитов наблюдаются одинофагия, дисфагия, особенно — боль и затруднение глотания при употреблении жидкой пищи, могут появиться жалобы на одышку и боли в груди, при присоединении инфекционного процесса будет наблюдаться лихорадка. Реже эзофагит может протекать бессимптомно. Чаще всего ограничивается поражением поверхностных слоев слизистой оболочки пищевода и только в исключительных случаях вызывает глубокое воспаление стенки пищевода, которое может привести к образованию стеноза или фистулы.

Наиболее частым специфическим симптомом мукозита желудка и двенадцатиперстной кишки является боль в животе. Боли при типичном течении эрозивно-язвенных поражений локализуются в основном в эпигастральной и периумбиликальной областях. По характеру боли могут быть различными от ноющих до режущих и приступообразных. Характер болевого синдрома зависит от возраста, индивидуальных особенностей больного, состояния его нервной и эндокринной систем, анатомических особенностей эрозивно-язвенного дефекта, степени выраженности функциональных нарушений ЖКТ. Диспепсические симптомы проявляются в виде тошноты, рвоты, чувства тяжести в подложечной области, жжения в эпигастрии и изжоги. С увеличением продолжительности заболевания частота симптомов диспепсии нарастает.

Клинические проявления мукозита кишечника могут варьировать от умеренной диареи до угрожающего жизни энтероколита. У детей отмечаются выраженная диарея с потерей жидкости и белка, потеря аппетита и болевой синдром. Кроме того, данные симптомы могут сопровождаться повышением воспалительных маркеров (C-реактивный белок, прокальцитонин). Учащение дефекаций, изменение консистенции (жидкий, примесь слизи, крови) и увеличение объема стула, иногда появление болезненных тенезмов, вздутие и болезненность при пальпации живота; нередко эти симптомы могут быстро разрешаться, однако в тяжелых случаях приводят к дегидратации и потере массы тела, электролитным нарушениям, угрожающим жизни больного. При постановке диагноза необходимо помнить о дифференциальной диагностике и наиболее частых причинах диарейного синдрома у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями, таких как индуцированный полихимиотерапией мукозит, длительный прием иммуносупрессивных препаратов, нейтропенический энтероколит, вирусное поражение кишечника (ротавирус, аденовирус, цитомегаловирус и др.), Cl. difficile-ассоциированное поражение, бактериальное поражение (Salmonellas spp., Shigella spp., Campylobacter spp.) [52–55].

Диагностика

Для объективизации степени тяжести гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией у детей, были бы очень полезны специфические биомаркеры. Однако до настоящего времени такого идеального биомаркера гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки нет. Как возможный биомаркер, дыхательная проба c 13 C-сахарозой показана для неинвазивной оценки состояния тонкой кишки у детей [56–58]. Главные недостатки этого метода — специализированное оборудование, необходимое для анализа. Кроме того, образцы выдыхаемого воздуха требуется брать каждые 15 минут в течение 2 часов, что позволяет приравнивать его к инвазивным методам у тяжелобольных детей и создает трудности при проведении у детей раннего возраста [56–59]. Другой дополнительный биомаркер — аминокислота цитруллин. Цитруллин синтезируется исключительно энтероцитами тонкой кишки, поэтому является надежным маркером массы энтероцита [60]. В доклинических исследованиях гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного метотрексатом у крысы, уровень цитруллина в крови был связан с длиной ворсинки [61–64]. Кроме того, в доклиническом исследовании снижение цитруллина было взаимосвязано с атрофией слизистой оболочки, независимо от рациона крыс [65]. Также в нескольких клинических исследованиях у взрослых больных снижение аминокислоты цитруллин в крови коррелировало с тяжестью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки кишечника и низкая концентрация цитруллина была достоверно связана с бактериемией [57–59, 66, 67]. Цитруллин, как показали исследования, является маркером гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки, вызванного химиотерапией, у детей с онкологическими заболеваниями. Цитруллин сравнивали по шкале оценки NCI-CTCAE с выраженностью гастроинтестинального воспаления слизистой оболочки тонкой кишки, уровнем ИЛ-8 в крови и стуле, фекальным кальпротектином и тестом c 13 C-сахарозой у детей с воспалением слизистой оболочки, больных раком. Из всех этих параметров уровень цитруллина в крови сильнее всех коррелировал с критериями NCI-CTCAE, что позволяет обнаружить даже субклиническое воспаление слизистой оболочки ЖКТ [68]. Таким образом, цитруллин крови является возможным диагностическим инструментом воспаления слизистой оболочки тонкой кишки.

Для оценки степени тяжести мукозита используется шкала критериев тяжести мукозита (токсичности) NCI-CTC (табл. 1) [46, 69].

Причины мукозита с диарейным синдромом можно определить на основании анамнеза, внимательного клинического осмотра и анализа особенностей полученной больным терапии, тем не менее, в ряде случаев необходимы дополнительные тесты. Должно быть проведено исследование для определения клостридиальных токсинов А и Б в кале. У детей в состоянии нейтропении ректальное обследование делать не следует из-за возможной травматизации слизистой. Можно решиться на эту процедуру в исключительных случаях для выявления источника кровотечения, если таковое имеет место. Методом неинвазивной диагностики является ультразвуковое исследование органов брюшной полости, варианты лучевой диагностики. Инвазивный метод — эндоскопия с возможным взятием образца для гистологического исследования. Могут быть проведены другие исследования, если их результаты повлияют на принятие решений по поводу лечения, в частности микробиологическое исследование стула.

Для оценки степени тяжести используется шкала критериев токсичности NCI CTC (версия 3.0) [69] (табл. 2).

Профилактика и лечение

В качестве мер профилактики развития мукозита рекомендуются [70]:

При возникновении мукозита назначается терапия, направленная на купирование и ослабление субъективных симптомов, уменьшение воспаления, репарацию повреждений, профилактику инфекционных осложнений:

К местным средствам можно также отнести обработку полости рта маслом шиповника, облепихи, раствором прополиса, витамином В₁₂ [71]. Другие методы лечения [71–75] представлены в табл. 3.

При мукозитах с диарейным синдромом важно поддержание водного баланса. Могут использоваться растворы для оральной регидратации. При выраженной диарее или при рвоте показана внутривенная регидратация с коррекцией электролитных и других обменных нарушений (например, восполнение потери альбумина) [79]. Возможно применение препаратов сорбентов. Лечебные протоколы, включающие препараты с высоким риском развития диареи, должны предусматривать комплекс мер, направленных на профилактику развития этого осложнения (адекватная инфузионная терапия, поддержание электролитного баланса, парентеральное питание, в отдельных случаях — назначение лоперамида).

Для профилактики и лечения диареи важное значение имеет соблюдение диеты. Основы диетического питания это высококалорийная, механически и химически щадящая пища с достаточным количеством белка и витаминов. Рекомендовано исключить продукты, способствующие процессу брожения в кишечнике (виноград, сливы; кисломолочные продукты), и увеличить потребление продуктов, богатых крахмалом (рис, бананы, сухари). Необходима коррекция питьевого режима — обильное питье (не менее 3–4 л в сутки), которое позволяет во многих случаях избежать парентерального введения растворов и электролитов. С этой целью используются безалкогольные мягкие напитки (кисель, чай), минеральная вода (Ессентуки, Нарзан и др.) или растворы для оральной регидратации до 1000–1500 мл в сутки. Симптоматическая терапия диареи у онкологических больных осуществляется с учетом ее конкретного патогенеза и в общем виде заключается в назначении диеты, препаратов, уменьшающих перистальтику кишечника, противовоспалительных, вяжущих средств, биологически активных веществ, нормализующих кишечную флору, антибиотиков. Кроме того, при наличии болевого синдрома назначаются анальгетики, спазмолитики. Дополнительными средствами лечения диареи могут быть биопрепараты. Продолжающаяся более 48 ч диарея может потребовать введения синтетического аналога соматостатина, при присоединении лихорадки — назначение антибиотиков и проведение инфузионной терапии для компенсации электролитных нарушений, предотвращения гиповолемии и шока [80].

Заключение

Мукозит является потенциальным осложнением системного противоопухолевого лечения. Наиболее опасным является поражение нескольких отделов ЖКТ, приводящее к расстройству водно-электролитного баланса, нарушению абсорбции в желудочно-кишечном тракте и ограничению потребления пищи в связи с болевым синдромом в верхних и нижних отделах ЖКТ. Следствием таких нарушений является нутритивная недостаточность, повышение риска развития инфекционных осложнений, длительности использования парентерального питания, использование наркотических анальгетиков и затрат на лечение. Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний по механизму действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствиях их использования. Таким образом, тщательный контроль над пациентами, выявление причинных механизмов токсичности и своевременное начало адекватной терапии позволяют быстро и полностью купировать развившиеся осложнения и продолжить противоопухолевое лечение.

Литература

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник